近些年來，針對T淋巴細(xì)胞開發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑為人類治愈癌癥帶來了希望,。然而,，這種類型的治療手段對于大部分癌癥患者來說，其實(shí)并沒有很好的效果,。PD-1及PD-L1抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效率大約在20%左右,，仍有80%左右的患者對治療耐受,。因此，需要尋找可以預(yù)測療效的新的生物標(biāo)記物,。

其實(shí),，除了T淋巴細(xì)胞,，髓系細(xì)胞在調(diào)控癌癥免疫力方面也起著重要的作用,。是否存在髓系細(xì)胞檢查點(diǎn)可作為靶點(diǎn)用于治療癌癥是很多團(tuán)隊(duì)在研究的課題。

2020年5月18日,，賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的華人科學(xué)家陳有海（Youhai Chen）教授團(tuán)隊(duì)（共同第一作者為Ting Li和Xinyuan Li）在《自然·癌癥》（Nature Cancer）雜志上發(fā)表文章,，證實(shí)c-Rel是誘導(dǎo)骨髓來源的抑制性細(xì)胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSC）分化進(jìn)而促進(jìn)癌癥發(fā)展的關(guān)鍵因子,。靶向轉(zhuǎn)錄因子c-Rel可抑制腫瘤進(jìn)展,，并促進(jìn)T細(xì)胞檢查點(diǎn)阻斷介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。

c-Rel蛋白是NF-κB家族的一員,，NF-κB家族是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)發(fā)展的重要轉(zhuǎn)錄因子,，一共有五個(gè)成員，分別為P50,、P52,、RelA (p65)、c-Rel及RelB,。與其他家族成員不同,，c-Rel蛋白主要在免疫系統(tǒng)中表達(dá)，但是c-Rel在腫瘤發(fā)展過程中對于免疫系統(tǒng)起著什么作用尚不清楚,。陳有海教授實(shí)驗(yàn)室研究c-Rel已有近20年,。在這項(xiàng)新研究中，他們首次證實(shí),，c-Rel在調(diào)節(jié)MDSCs調(diào)控的抗腫瘤反應(yīng)方面具有關(guān)鍵作用,。

MDSCs來源于骨髓祖細(xì)胞和未成熟髓細(xì)胞（immature myeloid cells，IMCs）,。正常情況下,，MDSCs是樹突狀細(xì)胞（dendritic cells,，DCs）、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞的前體,，能迅速地分化為成熟的粒細(xì)胞,、DCs 和巨噬細(xì)胞，并進(jìn)入相應(yīng)的器官,、組織,，發(fā)揮正常免疫功能。在健康個(gè)體中,，它的數(shù)量很少,。在腫瘤、感染,、炎癥,、敗血癥、外科損傷等其它病理?xiàng)l件下,，受細(xì)胞因子的作用,，這些髓系來源的前體細(xì)胞成熟受阻，而停留在各個(gè)分化階段,，成為具有免疫抑制功能的MDSCs,，數(shù)量顯著增加。

圖1：c-Rel調(diào)節(jié)髓系細(xì)胞對抗腫瘤免疫反應(yīng)的抑制

陳教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)c-Rel是控制MDSCs分化的關(guān)鍵因子,。作為轉(zhuǎn)錄因子,，c-Rel通過直接調(diào)控Cebpb（即CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β，是CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白家族的一員,。該家族是堿性亮氨酸拉鏈大家族的一個(gè)亞家族, 在細(xì)胞分化,、能量代謝、生長發(fā)育等多個(gè)進(jìn)程中發(fā)揮作用）的表達(dá)正向調(diào)節(jié)MDSCs分化,。當(dāng)小鼠髓樣細(xì)胞中的c-Rel基因被敲除時(shí),，腫瘤內(nèi)的MDSC分化和功能受阻，從而導(dǎo)致抗腫瘤T細(xì)胞功能增強(qiáng),，顯著抑制了癌細(xì)胞的生長,。

圖2：全局和髓樣Rel基因缺失可阻止小鼠腫瘤生長并降低MDSCs

研究人員還開發(fā)了全新的c-Rel抑制劑（命名為R96A），并測試了其在小鼠體內(nèi)對腫瘤生長的影響,。如同c-Rel基因敲除的結(jié)果一樣,，R96A可以大幅度抑制腫瘤細(xì)胞在小鼠上的生長。

更重要的是,，R96A還阻斷了MDSCs對T細(xì)胞的免疫抑制作用,。由于T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑通過一種不同于髓系細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑的機(jī)制來阻止T細(xì)胞耗竭，從而抑制腫瘤生長,，研究人員進(jìn)一步測試了R96A和PD-1抗體的聯(lián)合治療的效果,。結(jié)果顯示,，R96A+PD-1抗體的聯(lián)合治療對腫瘤生長的影響要強(qiáng)于單獨(dú)使用R96A或PD-1抗體。

圖3：c-Rel抑制劑阻斷腫瘤生長和MDSC發(fā)育,，且增強(qiáng)抗PD-1療效

研究小組還利用人類細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn),，證實(shí)其開發(fā)的c-Rel抑制劑可在體外阻斷MDSCs的生長，表明這類療法可能對人類癌癥有效,。

圖4：c-Rel抑制劑阻斷人類MDSCs

這項(xiàng)研究首次證明,，c-Rel是一種能夠被靶向以用于治療癌癥的髓系細(xì)胞檢查點(diǎn)。在腫瘤發(fā)展過程中,，c-Rel通過誘導(dǎo)MDSC細(xì)胞分化,，阻滯了T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能。通過人類細(xì)胞和小鼠模型中的研究證實(shí),，抑制髓系細(xì)胞中的c-Rel分子均能夠阻斷免疫抑制性細(xì)胞的產(chǎn)生，并顯著縮小腫瘤,。這可能代表了一種新的免疫治療策略,。c-Rel可作為癌癥免疫治療的一個(gè)新的檢查點(diǎn)，針對c-Rel開發(fā)的抑制劑有望成為全新的一類靶向MDSC的免疫檢查點(diǎn)抑制劑,。

陳有海教授說：“c-Rel通常被認(rèn)為是免疫反應(yīng)的促進(jìn)劑,，而不是抑制劑。這就是為什么這個(gè)發(fā)現(xiàn)令人驚訝,。我們得出了兩個(gè)重要結(jié)論：第一,，從概念上講，我們發(fā)現(xiàn)了癌癥發(fā)展的一個(gè)新途徑,，這是以前未知的,；第二，我們證明了靶向這一途徑的新藥抑制劑即使不比第一代檢查點(diǎn)阻斷劑更好,，也能發(fā)揮同樣的作用,。”

這個(gè)新的發(fā)現(xiàn),，有望進(jìn)一步推動(dòng)免疫治療領(lǐng)域的發(fā)展,，也為那些對T細(xì)胞免疫療法無效的癌癥患者帶來了新的希望。下一步陳教授團(tuán)隊(duì)將評估c-Rel抑制劑的安全性,，為開展臨床試驗(yàn)做準(zhǔn)備,。