日本東北大學(xué)于2023年1月30日宣布，作為治療目標(biāo),，著眼于脾臟內(nèi)的炎癥環(huán)境,，通過改善慢性炎癥，切斷MDSC的組織間串?dāng)_,，制定了二次抗腫瘤免疫正?；膽?zhàn)略,。該研究由該大學(xué)研究生院藥學(xué)研究科的秋田英萬教授、千葉大學(xué)研究生院藥學(xué)研究院的田中浩揮助教,、醫(yī)學(xué)藥學(xué)府博士后期課程3年級(jí)的土井瑞貴,、醫(yī)學(xué)藥學(xué)府博士后期課程（當(dāng)時(shí)）的大東昂良博士等研究小組進(jìn)行。研究成果被在線刊登在《Small》上,。

近年來,，通過改善癌癥形成的免疫抑制性的微小環(huán)境，宿主本來的抗腫瘤免疫被活性化,，與癌癥治療相連的“癌癥免疫療法”作為新的治療方法受到關(guān)注,。特別是以抗PD-1/PD-L1抗體為首的免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為下一代的癌癥治療藥受到關(guān)注，癌癥免疫療法急劇發(fā)展,。但是,，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果只有約30%的患者被為有效性，其有效率被視為問題,。作為起效率低的原因之一,，考慮到骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）在腫瘤組織內(nèi)的浸潤。

MDSC通過PD-1/PD-L1以外的途徑形成腫瘤組織內(nèi)的免疫抑制環(huán)境,，通過抑制抗腫瘤免疫,，有助于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療抵抗性和癌癥疾病的惡化。在骨髓中產(chǎn)生MDSC后,，通過血液從作為次級(jí)淋巴組織的免疫細(xì)胞的貯存器的脾臟向腫瘤組織供給,。在腫瘤存在下，通過在生物體中形成慢性炎癥環(huán)境,，促進(jìn)MDSC的分化,、遷移，儲(chǔ)存于脾臟,。該MDSC的組織間的串?dāng)_,，認(rèn)為MDSC浸潤到腫瘤組織內(nèi)，抑制抗腫瘤免疫,。

將抗炎藥搭載在由脂質(zhì)構(gòu)成的納米粒子上,，給小鼠模型投用，單獨(dú)發(fā)揮抗腫瘤效果

研究小組著眼于脾臟內(nèi)的炎癥環(huán)境作為治療目標(biāo),，通過改善慢性炎癥,，切斷MDSC的組織間串?dāng)_，二次使抗腫瘤免疫正?；膽?zhàn)略,，設(shè)計(jì)了“RISET（Reprograming of Immuno-reaction in Spleen andExtra-prarenchyma in Tumor）療法”。首先,，為了有效地向存在于脾臟的貪食細(xì)胞輸送抗炎藥（地塞米松）,，將該藥物搭載在由脂質(zhì)構(gòu)成的納米粒子上,。在抗腫瘤免疫方面，負(fù)責(zé)排除癌細(xì)胞的T細(xì)胞缺乏識(shí)別納米粒子的能力,，因此提出了不妨礙抗腫瘤免疫,，只能夠改善慢性炎癥的假說。對植入癌癥的小鼠模型給予該顆粒后,，在脾臟和腫瘤組織中抑制了炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。另外,，該顆粒單獨(dú)發(fā)揮了抗腫瘤效果,。在未粒化的地塞米松中,，抗腫瘤效果減弱,，因此表明納米粒化是重要的,。

按照脾臟,、血液、腫瘤組織的順序MDSC減少

為了闡明該顆粒的抗腫瘤效應(yīng)機(jī)制,，研究組評(píng)估了每個(gè)組織中MDSC的量,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過施用裝有抗炎藥的納米顆粒,，在早期時(shí)間點(diǎn)僅在脾臟MDSC減少,，隨著時(shí)間的推移，血液,、腫瘤組織依次減少,。另一方面，在作為MDSC的產(chǎn)生部位的骨髓內(nèi),，顯示MDSC增加的結(jié)果,，提示不能移動(dòng)的細(xì)胞被骨髓隔離的可能性。另外,，還觀察到浸潤到腫瘤組織內(nèi)的疲憊T細(xì)胞的減少,，提示抗腫瘤免疫的活性化。

與抗PD-1抗體合用確認(rèn)更高療效

并且,，使用多個(gè)MDSC的誘導(dǎo)能力不同的癌種,，驗(yàn)證了該粒子的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有在MDSC的誘導(dǎo)能力高的情況下,，腫瘤體積有顯著的減少,。這些結(jié)果表明，靶向脾臟改善體內(nèi)慢性炎癥可以抑制MDSC在組織間的串?dāng)_,。另外,，通過抑制MDSC對腫瘤組織的浸潤,，抑制性的免疫環(huán)境得到改善，通過抗腫瘤免疫的活性化得到抗癌效果,。

最后研究組認(rèn)為RISET療法可以減少腫瘤內(nèi)的MDSC,，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，與抗PD-1抗體或納米粒的單藥組相比,，兩者的并用組有更高的治療效果，搭載抗炎藥的納米?？梢栽鰪?qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果,。

利用不具有細(xì)胞傷害性的“抗炎藥”，在能夠?qū)崿F(xiàn)治療效果這一點(diǎn)上有用性很高

以往的癌癥治療中的藥物遞送戰(zhàn)略是將具有殺細(xì)胞效果的“抗癌劑”向“癌細(xì)胞”遞送,，高效排除癌細(xì)胞的戰(zhàn)略被大量研究,。另一方面，這次的戰(zhàn)略在利用不具有細(xì)胞傷害性的“抗炎藥”實(shí)現(xiàn)治療效果這一點(diǎn)上與現(xiàn)有的研究劃清了界線,，從化療的觀點(diǎn)來看,，有用性也很高。另外,，由于明確了MDSC的誘導(dǎo)能力高的癌種可以發(fā)揮治療效果,，因此認(rèn)為血中的MDSC量等可以成為預(yù)測治療效果的指標(biāo)（生物標(biāo)志物），可以擴(kuò)大應(yīng)用于個(gè)別化醫(yī)療,。