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在全球范圍內(nèi)，每年有超過500,000例新診斷的肝細胞癌病例,，主要與乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的慢性感染有關(guān),。自九十年代起，在美國和歐洲,，肝硬化和肝細胞癌的發(fā)病率急劇上升,，肝細胞癌死亡率的上升速度比其他任何一種癌癥都要快。所以迫切需要開發(fā)有效的策略來預(yù)防肝細胞癌,，降低肝硬化的死亡率。 多項實驗和臨床數(shù)據(jù)顯示,，阿司匹林可通過多種潛在的機制來預(yù)防肝臟疾病的發(fā)展和肝癌的發(fā)生,，這些機制包括阻止血小板脫落、調(diào)節(jié)生物活性脂質(zhì)和抑制炎性環(huán)氧合酶2（COX-2）酶,。但是,，美國和歐洲的流行病學數(shù)據(jù)非常有限。先前的三個觀察實驗缺乏有關(guān)肝結(jié)局的關(guān)鍵決定因素的詳細數(shù)據(jù),，包括潛在的病毒性肝炎,、肝硬化和抗病毒藥物的使用。 半分鐘讀全文
近日，《新英格蘭雜志》發(fā)表了來自哈佛醫(yī)學院麻省總醫(yī)院,、斯德哥爾摩卡羅林斯卡大學醫(yī)院等的一項前瞻性研究,。研究人員在確診為慢性乙型肝炎或丙型肝炎的瑞典成年人中，分析了低劑量阿司匹林的使用與肝細胞癌的發(fā)生率,、肝相關(guān)死亡率還有胃腸道出血的相關(guān)性,。該項研究充分驗證和前瞻性更新了全國人口相關(guān)數(shù)據(jù)，全面的檢驗了阿司匹林在慢性病毒性肝炎患者中的潛在益處和風險,。尤其是來自未經(jīng)選擇的已確診慢性病毒性肝炎患者群體的阿司匹林相關(guān)性出血的信息會很有價值,。  方法 該研究利用了瑞典全國性傳染病監(jiān)測登記的數(shù)據(jù)庫,，該數(shù)據(jù)庫包含了所有急性和慢性乙型肝炎（自1967年起）和丙型肝炎（自1990年起）感染病例，均通過臨床和血清學檢查證實（包括乙肝表面抗原,、乙肝DNA,，以及丙肝病毒抗體、丙肝RNA的檢測）,。 研究最終納入了在2005年7月1日至2013年12月31日之間診斷的乙型肝炎或者丙型肝炎患者50,275位（均為18歲以上成年人）,，其中乙肝13,276位，丙肝36,999位,。14,205位服用低劑量阿司匹林（75 mg或160 mg）至少3個月,，36,070位未服用。在服用阿司匹林的患者當中,，7955位（56%）有冠狀動脈疾病,，12,358位（87%）有至少一種心血管風險因子（如糖尿病、血脂異常,、肥胖或高血壓）,。隨訪時長兩組相似（中位隨訪7.9年，2.0~9.8）,。并記錄了1612例肝細胞癌和5017例肝相關(guān)死亡,。 此外，研究人員還確定了11,932位（84%）阿司匹林持續(xù)服用者（即在首次開藥后1年內(nèi)至少有290次連續(xù)累積限定日劑量）,，比較了連續(xù)服用阿司匹林1年以上的患者與1年后停用的患者的結(jié)果,，連續(xù)使用者（依從性≥80%）與不連續(xù)使用者（依從性<80%）的結(jié)果。選擇290次累積限定日劑量,，因為該數(shù)字相當于依從性為80%,，與長期使用相關(guān)。 結(jié)果 肝細胞癌 阿司匹林服用者和非服用者的肝細胞癌10年累積發(fā)生率分別為4.0%（95% CI,，3.6~4.4）和8.3%（95% CI,，8.1~8.5），差異為?4.3 個百分點,，P<0.001（圖1和表2）,。在排除其他肝癌風險因素的影響后，阿司匹林服用者的肝癌發(fā)生風險比非服用者降低了31%（調(diào)整后亞危險比為0.69,；95% CI,，0.62~ 0.76）。在其他預(yù)先指定的亞組中該結(jié)果均一致,。  圖1：阿司匹林服用者和非服用者的肝細胞癌10年累積發(fā)生率對比 肝相關(guān)死亡率 阿司匹林服用者和非服用者的十年肝相關(guān)死亡率分別為11.0%（95% CI,，10.8~ 11.2）和17.9%（95% CI，17.8~18.0）,，風險差異為?6.9 個百分點,，P<0.001（圖2和表2）,。排除其他風險因素的影響后，與非服用者相比,，阿司匹林服用者的肝臟相關(guān)死亡風險降低了27％（調(diào)整后的亞危險比為0.73,；95％CI，0.67~0.81）  圖2：阿司匹林服用者和非服用者的肝相關(guān)死亡率對比  表2：使用阿司匹林對發(fā)生肝細胞癌和肝相關(guān)死亡風險的影響 使用持續(xù)時間 當人群僅限于阿司匹林服用者時,，研究人員發(fā)現(xiàn)阿司匹林的使用與肝細胞癌發(fā)生風險之間的負相關(guān)性似乎具有時間依賴性,。雖然使用阿司匹林1-3年患者與短期使用者（3個月至<1年）相比，肝細胞癌發(fā)生風險沒有明顯下降（風險差異為?1.8,；95% CI,，?3.8~0.2；調(diào)整后的亞危險比為0.90,；95% CI,，0.76~1.06）；但是使用阿司匹林3-5年以及5年以上的患者與短期使用者相比,，風險均明顯下降（表3）,。  表3：在14,205位阿司匹林服用者中，阿司匹林使用持續(xù)時間對肝細胞癌的發(fā)生和肝相關(guān)死亡風險的影響 研究人員還評估了11,932位持續(xù)服用阿司匹林的患者停用后的影響,，與繼續(xù)服用者相比,，肝細胞癌發(fā)生風險上升了22%（亞危險比為1.22,；95% CI,，1.10~1.33），肝相關(guān)性死亡風險上升了31%（亞危險比為1.31,；95% CI,，1.17~1.45）。與持續(xù)服用阿司匹林的患者相比,，停用阿司匹林者發(fā)生肝細胞癌的風險隨著最后一次服用時間的推移而增加,。此外，阿司匹林使用的連續(xù)性也會影響風險：不連續(xù)使用者的肝細胞癌總發(fā)病率為5.9%（95% CI,，5.2~6.6）,，而連續(xù)使用者的肝細胞癌總發(fā)病率僅為1.1%（95%CI，0.4~1.8）,。 出血 研究還發(fā)現(xiàn),，使用阿司匹林不會顯著提高胃腸道出血的10年累積發(fā)生率（不使用者為6.9%，使用者為7.8%,；風險差異為 0.9個百分點,；95% CI，?0.6~2.4）,，主要胃腸道出血風險一致（指死亡或者住院治療的主因為胃腸道出血事件）,。在阿司匹林服用者中,，肝硬化代償期的患者和未發(fā)生肝硬化的患者發(fā)生任何胃腸道出血（分別為8.3％和7.5％；風險差異為0.8個百分點,；95％CI,，-1.0~2.6）和主要胃腸道出血（分別為3.6% 和2.4%；風險差異為1.2個百分點,；95% CI,，?0.5~2.9）的風險均相似。 洋蔥總結(jié) 這項研究的結(jié)果顯示出了積極的意義,，服用低劑量阿司匹林可以顯著降低病毒性肝炎患者的肝細胞癌發(fā)生風險和肝臟相關(guān)死亡率,，且不會顯著提高胃腸道出血風險。這項研究的優(yōu)勢還在于數(shù)據(jù)來源于未選擇的人群,，無論性別,、肝炎病因或潛在的肝硬化代償期，研究結(jié)果都是一致的,，這表明阿司匹林的這方面益處可能適用于廣泛的高危人群,。但仍需要進行隨機臨床試驗以測試阿司匹林對肝細胞癌一級預(yù)防的益處。 往期課堂：  參考文獻 |
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