本文作者：亞利桑那大學(xué)碩士@ 馬猴

現(xiàn)在最有效的抗衰老手段到底是什么,？其實(shí)這個(gè)問(wèn)題，你問(wèn)十個(gè)抗衰老專家,，大概九個(gè)人都會(huì)回答你一句'少吃',，剩下那位，可能是偽裝成專家的微商,。

上圖出自Sinclair教授的新書(shū)《可不可以不變老》；下圖源自時(shí)光派過(guò)往推文

少吃的'學(xué)名'叫做熱量限制（CR）,，是一種看起來(lái)就沒(méi)有技術(shù)含量,，但是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)又極其優(yōu)秀的抗衰老策略[1]。你能想象,，至今沒(méi)能弄明白這種'質(zhì)樸'延壽手段的作用機(jī)制,，對(duì)于每天都想著研發(fā)新藥的科學(xué)家們來(lái)說(shuō)是一件多沒(méi)面子的事嗎？

近期,，北大和清華的科學(xué)家們展開(kāi)了強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,，利用一種超尖端的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，再次向熱量限制的延壽原理之謎發(fā)起了挑戰(zhàn),。這項(xiàng)研究最終刊登在了頂級(jí)科研期刊《Science》子刊上[2],，實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相當(dāng)具有顛覆性，并且暗示著一種長(zhǎng)期以來(lái)都被忽視的物質(zhì),，或許馬上就要重新返回抗衰老的主戰(zhàn)場(chǎng),。

這項(xiàng)研究于2020年8月5日發(fā)表在科研期刊《Science Advances》上,。

研究人員首先利用一種改良過(guò)的微流技術(shù),，以前所未有的精細(xì)度，觀察了熱量限制對(duì)酵母菌這一經(jīng)典衰老研究模型的影響,。除了壽命大幅延長(zhǎng)這種理所應(yīng)當(dāng)?shù)慕Y(jié)果外,，數(shù)據(jù)還顯示，熱量限制極大幅度的降低了酵母菌體內(nèi)的甲硫氨酸（也叫蛋氨酸）水平,。

熱量限制大幅降低了酵母菌體內(nèi)甲硫氨酸水平

甲硫氨酸水平下降的原因,，并不是簡(jiǎn)單的攝入不足,，而是熱量限制直接有針對(duì)性的抑制了酵母菌體內(nèi)整條甲硫氨酸合成路徑，從必要的生物合成酶,，到生產(chǎn)甲硫氨酸所需要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,，這些關(guān)鍵元件的表達(dá)水平全都出現(xiàn)了大幅下調(diào)。

酵母菌在進(jìn)行熱量限制后，體內(nèi)合成甲硫氨酸所必須的多種蛋白水平都出現(xiàn)了下降

更酷的是,，當(dāng)研究人員給熱量限制中的酵母菌進(jìn)行甲硫氨酸補(bǔ)充后,，熱量限制帶來(lái)的延壽效果竟然直接憑空消失了。即使研究人員把甲硫氨酸的補(bǔ)充濃度提升到正常值的十倍,，甲硫氨酸也只會(huì)不偏不倚的抹消掉熱量限制給酵母菌帶去的'額外'壽命,，絕不進(jìn)一步導(dǎo)致折壽，更不對(duì)沒(méi)在進(jìn)行熱量限制的酵母菌壽命構(gòu)成任何影響,。

補(bǔ)充甲硫氨酸,，會(huì)消除熱量限制的延壽效果

這簡(jiǎn)直就是在說(shuō),，熱量限制能夠延壽的關(guān)鍵，很有可能就是它消除了生物體內(nèi)的甲硫氨酸,。為了證實(shí)這件事,，研究人員又對(duì)酵母菌進(jìn)行了一系列基因敲除實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸上游合成中任何一個(gè)關(guān)鍵酶的缺失,，都可以直接延長(zhǎng)酵母菌的壽命,。謹(jǐn)慎的研究人員又去調(diào)查了數(shù)百種會(huì)導(dǎo)致酵母菌延壽的基因變異，發(fā)現(xiàn)它們幾乎全都和甲硫氨酸有關(guān),。

幾乎敲除任何一個(gè)負(fù)責(zé)甲硫氨酸合成的基因，都能使酵母菌長(zhǎng)壽

沒(méi)有甲硫氨酸就是長(zhǎng)壽的關(guān)鍵,，石錘了,。

沒(méi)有甲硫氨酸,，對(duì)長(zhǎng)壽很重要。

除了甲硫氨酸之外,，研究人員還發(fā)現(xiàn),，想通過(guò)熱量限制延壽，必須還要同時(shí)提升蛋白酶體的活性,。

蛋白酶體是生物體內(nèi)負(fù)責(zé)清除,、回收異常蛋白質(zhì)的'清道夫'，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,，熱量限制會(huì)大幅上調(diào)酵母菌體內(nèi)Rpn4基因的表達(dá),，這種基因直接關(guān)系著蛋白酶體的活性，一旦這個(gè)基因被敲除,，熱量限制將不再擁有任何延壽效果。

蛋白酶體的活性，是熱量限制延壽效果的關(guān)鍵,。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

這項(xiàng)研究給我們帶來(lái)了許多相當(dāng)'實(shí)用'的信息,，比如，想要長(zhǎng)壽,，降低體內(nèi)的甲硫氨酸水平或許是必不可少的,。一方面，我們需要減少甲硫氨酸的攝入,，牛,、羊、豬,、禽和蛋類都含有大量的甲硫氨酸[3],，因此我們可能需要嚴(yán)肅的考慮使用植物蛋白作為替換；另一方面,，我們或許可以重新重視起甘氨酸這種抗衰老物質(zhì),，雖然該物質(zhì)目前相對(duì)缺乏深入的研究[5]，但是不少實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都顯示它能夠有效地清除生物體內(nèi)的甲硫氨酸[4]

然后就是提升蛋白酶體活性這件事,，這項(xiàng)研究數(shù)據(jù)有一個(gè)非常值得關(guān)注的細(xì)節(jié),。在熱量限制開(kāi)始以后,，酵母菌體內(nèi)的蛋白酶和活性都會(huì)在初始的一段時(shí)間內(nèi)大幅攀升，然后看是慢慢跌落,，最終回到基線附近,，說(shuō)明整套系統(tǒng)里存在一個(gè)負(fù)反饋機(jī)制，那么如果我們想要最大化熱量限制的延壽效果,，間歇性的進(jìn)行,，或許會(huì)比持續(xù)的熱量限制更加有效。

蛋白酶體的活性會(huì)在熱量限制開(kāi)始后的一小段時(shí)間內(nèi)達(dá)到峰值，之后便會(huì)慢慢降低,。

當(dāng)然這都是基于一個(gè)酵母菌實(shí)驗(yàn)的個(gè)人發(fā)散,，還請(qǐng)各位讀者理性看待和討論。

*注：在酵母菌模型中,，研究人員通常會(huì)使用'葡萄糖限制'這一策略來(lái)模仿'熱量限制',，目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為對(duì)于酵母菌而言，兩者之間并沒(méi)有什么不同,。本文為了方便讀者理解,，全文使用了'熱量限制'一詞代指'葡萄糖限制'。