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編者按 《中國臨床腫瘤學會乳腺癌(CSCO BC)診療指南》（以下簡稱《指南》）不斷完善和更新,，2020版《指南》已于近期發(fā)布,，《腫瘤瞭望》特邀中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院王曉稼教授、哈爾濱醫(yī)科大學附屬二院張建國教授和浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院傅佩芬教授就2020版《指南》做深入討論,。
《腫瘤瞭望》：2020版《指南》首創(chuàng)分層治療的概念,，該指南為什么要對后曲妥時代的患者進行分層治療？作為一名臨床工作者,，您如何看待CSCO BC指南對于臨床實踐的指導意義,。HER2陽性乳腺癌一直是臨床治療的難點。曲妥珠單抗用于HER2陽性乳腺癌的治療,，迄今已有18年的歷史,。在這期間，病人一直僅有曲妥珠單抗進行抗HER2治療的選項,，曲妥耐藥后,，臨床醫(yī)生還是大多換用其他化療藥聯(lián)合單抗。約5年前開始,，拉帕替尼在國內(nèi)上市,，曲妥耐藥的患者可以選擇小分子TKI，2018年中國原研藥物吡咯替尼正式上市,，其II期,、III期PHENIX研究均顯示了顯著優(yōu)于拉帕替尼的療效，去年吡咯替尼成功進入醫(yī)保,，極大地提高了可及性,。
由于曲妥珠單抗長久的應用歷史，我們需要把既往用過和沒用過曲妥的患者區(qū)分出來,，用過曲妥的患者進一步區(qū)分,，對不同分層的患者進行精準治療，其中已經(jīng)曲妥耐藥的患者,，應該更換為TKI治療,，可以首選吡咯替尼聯(lián)合化療等。既往大家認為曲妥治療敏感的患者過早應用小分子TKI,，患者可能沒有獲益,。但是吡咯替尼的II期結(jié)果打破了這一傳統(tǒng)認識，在II期研究中,，部分患者是將吡咯替尼 卡培他濱作為一線治療,，效果理想。我們也在等待更多的數(shù)據(jù)來證明吡咯替尼一線治療的有效性。《腫瘤瞭望》：2020版《指南》推薦的一線治療方案包括有曲妥 化療,、妥妥雙靶 化療,、吡咯替尼 化療等，您在臨床中如何從中選擇,？2019版《指南》的二線標準治療是拉帕替尼,，但拉帕替尼未進入醫(yī)保，可及性較差,，且臨床研究數(shù)據(jù)顯示,，吡咯替尼 卡培他濱療效優(yōu)于拉帕替尼 卡培他濱，因此新版《指南》將吡咯替尼作為曲妥治療失敗患者的唯一I級推薦（1A ）,。由徐兵河教授牽頭的吡咯替尼IIIb期PHOEBE研究最新結(jié)果,，將在今年ASCO年會進行匯報，研究設計為優(yōu)效性設計,，并已經(jīng)達到預設陽性終點,，因此二線抗HER2的治療理念已經(jīng)可以被吡咯替尼完全替代。
目前晚期乳腺癌的一線標準治療是雙靶聯(lián)合化療,；二線標準治療是吡咯替尼 卡培他濱,。II期研究有近一半的患者沒有用過曲妥珠單抗，療效確切,。因此吡咯替尼一線治療晚期乳腺癌的前景令人可期,。在臨床中，我們綜合藥效,、副反應,、既往用藥情況和性價比，為患者最適合的治療方案,。《腫瘤瞭望》：在曲妥珠單抗治療失敗患者中,，吡咯替尼 卡培他濱調(diào)整為I級推薦（1A），也是唯一的產(chǎn)品,。根據(jù)您在臨床中觀察到的藥效和安全性,，吡咯替尼在2020版《指南》中的地位是否實至名歸？在新版《指南》中HER2陽性晚期乳腺癌治療部分,，如下3點更新令人印象深刻：
①以曲妥珠單抗是否敏感作為治療分層因素,，對于既往未使用或使用曲妥珠單抗仍敏感的病人，指南I級推薦為雙靶聯(lián)合紫杉（1A）,，II級推薦為曲妥珠單抗聯(lián)合化療（2A）,，而吡咯替尼 卡培他濱首次作為可選的III級推薦（2B）；②曾使用曲妥珠單抗但耐藥的病人,，吡咯替尼 卡培他濱作為唯一I級推薦納入指南,，證據(jù)級別1A，指南中的這一更新既是亮點，又在意料之中,。因為，吡咯替尼II期研究中,，吡咯替尼 卡培他濱較對照組拉帕替尼 卡培他濱在PFS上有很大改善,，達到18.1個月；這一結(jié)果甚至可媲美CLEOPATRA研究（主要研究終點PFS：18.5個月）,。在后期的擴大樣本量的III期PHENIX研究中,，江澤飛教授在2019 ASCO上發(fā)布的研究結(jié)果顯示，PFS達到11.1個月,；另外單藥治療在PFS方面也達到5.5個月的優(yōu)秀數(shù)據(jù),。③曲妥珠單抗耐藥的患者目前有兩種治療選擇，均有高證據(jù)級別的數(shù)據(jù)支持,，分別是T-DM1和吡咯替尼 卡培他濱,。在CSCO BC指南的制定過程中，我們不僅考慮到了方案的證據(jù)級別,，也考慮到了專家共識和推薦,。在專家推薦方面，我們更多考慮藥物的可及性以及經(jīng)濟學因素,，比如是否進入醫(yī)保,。吡咯替尼是我國自主研發(fā)的藥物，并且進入了醫(yī)保,，療效可靠,，在經(jīng)濟方面與T-DM1相比可以說是“物美價廉”。因此在臨床實際工作中,，基于數(shù)據(jù)以及經(jīng)濟方面的考量,，無論是臨床醫(yī)生還是患者，都會首選吡咯替尼 卡培他濱,。《腫瘤瞭望》：去年,，吡咯替尼還僅為二線治療的2A推薦，2020版《指南》中,，吡咯替尼在一線,、二線和腦轉(zhuǎn)移患者中都獲得推薦。這一年來,，哪些因素促成吡咯替尼在2020版《指南》中的地位,？過去，我們的指南一直在跟隨和傳達NCCN指南,，現(xiàn)在,，我們從學習走向首創(chuàng)，2020版《指南》提出分層治療的概念，將臨床醫(yī)生應用經(jīng)驗豐富的原研藥納入一級推薦,，體現(xiàn)了中國的貢獻,。當然，《指南》的創(chuàng)新體現(xiàn)了中國學者的獨立思考,，也離不開中國優(yōu)秀原研藥數(shù)據(jù)的積累,，江澤飛教授在2019 ASCO匯報的PHENIX研究以及徐兵河教授牽頭的PHOEBE研究是其中的典型代表。
在2020版《指南》中,，吡咯替尼在適用人群,、推薦級別以及推薦強度上都進行了升級。推薦級別從2019版《指南》的晚期二線2A類證據(jù)上升為2020版《指南》中曲妥治療失敗人群的唯一I級推薦（1A類證據(jù)）,，這是因為吡咯替尼有更多的證據(jù)和更佳的可及性,。吡咯替尼已通過臨床試驗中積累了充分的循證醫(yī)學證據(jù)，首個III期研究PHENIX和III期PHOEBE都證明了吡咯替尼 卡培他濱在曲妥經(jīng)治人群中有明顯優(yōu)勢,。PHENIX研究中,，吡咯替尼 卡培他濱治療既往接受過曲妥治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者，中位無進展生存期（PFS）達到11.1個月,，客觀緩解率（ORR）達68.6%,。且試驗入組患者中有60%的患者既往應用過曲妥，證明對于曲妥耐藥的患者仍然有很好的療效,，2019 ASCO大會討論環(huán)節(jié),，Barrios教授高度認可PHENIX研究結(jié)果。此外,，PHENIX研究中入組了腦轉(zhuǎn)移患者,。在沒有腦轉(zhuǎn)移的患者中，吡咯替尼 卡培他濱組和安慰劑 卡培他濱組的中位PFS分別為11.1個月和4.1個月（HR=0.17,，P<0.001）,；在有腦轉(zhuǎn)移的患者中，兩組中位PFS分別為6.9個月和4.2個月(HR=0.32,，P=0.011),。而且，在沒有腦轉(zhuǎn)移的患者中,，吡咯替尼 卡培他濱組相比安慰劑 卡培他濱組更少新發(fā)腦轉(zhuǎn)移（1.2% vs 3.6%）,，至新發(fā)腦轉(zhuǎn)移的時間也更長（397.5天 vs 132.0天）。在基線腦轉(zhuǎn)移未接受過治療的患者中,，吡咯替尼組腦轉(zhuǎn)移患者進展比例更低（73.3% vs 87.5%）,，至腦轉(zhuǎn)移進展的時間也更長（168.0天 vs 127.0天）。同時,，吡咯替尼在2019年年底進入了醫(yī)保,，醫(yī)保談判后大幅下調(diào)價格,，性價比更高，能夠惠及更多參?；颊?。拉帕替尼也是小分子TKI，但療效和安全數(shù)據(jù)已被吡咯替尼全面超越,，且今年被取消醫(yī)保,。2019年《指南》中，吡咯替尼 卡培他濱已取代了曲妥在晚期二線的跨線使用,，2020版《指南》基于最新的III期研究數(shù)據(jù),，考慮到醫(yī)保因素,，將吡咯替尼列為曲妥治療失敗患者的唯一的I級推薦是實至名歸,。在吡咯替尼上市后的一年中，臨床醫(yī)生積累了豐富臨床應用經(jīng)驗,，證明這種藥物確實給患者帶來了更多的獲益,。以吡咯替尼為代表的中國原研藥物的出色表現(xiàn)，充分證明了國內(nèi)醫(yī)藥科研能力的提高,，隨著我國醫(yī)藥科技實力的提升和創(chuàng)新環(huán)境的改善,，民族醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)實力也在快速提高。《腫瘤瞭望》：從2020版的《指南》更新來看,，吡咯替尼已經(jīng)覆蓋了晚期乳腺癌治療的全程,。吡咯替尼醫(yī)保報銷1月1日率先在浙江執(zhí)行，根據(jù)您的經(jīng)驗,，考慮到患者的經(jīng)濟情況和治療需求,，您是否認同所有醫(yī)保覆蓋的患者，都可以在晚期階段選擇吡咯替尼治療,？在臨床選擇藥物時,，有兩個重要參考，一是指南,，另一個就是醫(yī)保,。患者的治療意愿和支付能力與醫(yī)保密切掛鉤,。如果藥物治療僅進入指南,，但未進入醫(yī)保，那么患者用藥的意愿就會差很多,。所以進入醫(yī)保的吡咯替尼具有可及性這一巨大優(yōu)勢,。
雖然目前晚期一線治療是雙靶聯(lián)合化療，但是吡咯替尼 卡培他濱也有一些較好的研究數(shù)據(jù),，而且對于HER2陽性腦轉(zhuǎn)移的患者,，由于血腦屏障的存在,，選擇吡咯替尼 卡培他濱小分子藥物有其獨特優(yōu)勢。另外,，在疫情期間,，輸注抗HER2藥物困難的患者，雙口服治療方案優(yōu)勢明顯,?？傊量┨婺嵩谕砥谌橄侔└鱾€階段都有很好的應用價值,。《腫瘤瞭望》：吡咯替尼的新輔助研究正在進行中,。作為一名外科醫(yī)生，您對吡咯替尼在新輔助治療階段的應用價值有何期待,？吡咯替尼在晚期乳腺癌中已證實了良好的療效,，我認為在早期乳腺癌領(lǐng)域，特別是新輔助治療中,，吡咯替尼會有廣闊的前景,。目前國內(nèi)很多家單位已經(jīng)在開展相關(guān)臨床試驗。
綜合NeoALTTO和Neosphere的研究數(shù)據(jù),，TKI聯(lián)合曲妥用于新輔助治療,，至少在臨床獲益的絕對值上沒有輸給曲妥 帕妥兩個大分子抗體的聯(lián)合，甚至有可能會更高,。從作用機制上講,，作用于細胞外大分子單抗聯(lián)合作用于細胞內(nèi)的小分子TKI，可起到雙重抑制作用,，全面抑制可能會取得更好的療效,。我認為，曲妥聯(lián)合化療再聯(lián)合更強效的TKI吡咯替尼,，這種新輔助治療方案也有可能會取得更高的pcR率,，值得探索和期待。我可以透露一些我們獲得的數(shù)據(jù),，前期的研究發(fā)現(xiàn),，曲妥 吡咯替尼的pcR率已達到60%以上。目前該方案可作為一個可選策略,，根據(jù)患者的實際情況進行個體化治療,。當然也希望各臨床試驗盡早得出成熟的數(shù)據(jù)，來證明吡咯替尼在早期HER2陽性乳腺癌治療中的優(yōu)效性,。很多腫瘤新藥的研發(fā)是經(jīng)歷晚期到新輔助,、輔助的逐漸遞進，基于在晚期患者中取得的成功,，我們會期待吡咯替尼在新輔助以及輔助領(lǐng)域中能夠發(fā)揮更好的作用,。乳腺癌新輔助治療能否采用吡咯替尼聯(lián)合雙靶,？目前吳炅教授牽頭的隨機、雙盲,、國際國內(nèi)多中心研究正在試圖回答這一問題,。試驗組和對照組分為是紫杉 曲妥珠單抗 吡咯替尼vs紫杉 曲妥珠單抗 安慰劑。目前雖然是未揭盲的狀態(tài),，但是我們看到了部分病人表現(xiàn)出非常好的病理緩解,，甚至部分病人達到了pCR。《腫瘤瞭望》：吡咯替尼也開展了輔助治療研究,。在新版《指南》中,，奈拉替尼進入輔助強化治療的推薦，這種藥在中國不可及,。吡咯替尼,、奈拉替尼具有相似的治療機理，在奈拉替尼不可及的情況下,，吡咯替尼能否作為輔助強化治療的替代藥物,？《指南》新增III級推薦,，推薦高?；颊咴谕瓿?年標準的曲妥珠單抗治療后，可以采用奈拉替尼進行1年的強化治療,，因為ExteNET研究顯示,，奈拉替尼使HER2陽性的這部分患者獲得了額外3%左右的絕對獲益。從機理上看,，奈拉替尼和吡咯替尼都屬于小分子TKI,，但機制對比來看，吡咯替尼較奈拉替尼有更強的作用,，因此我們也期待吡咯替尼在新輔助強化治療領(lǐng)域能夠發(fā)揮更好的作用,，給我們更大的驚喜。奈拉替尼是一種酪氨酸激酶不可逆抑制劑,，ExteNET研究顯示,，一年曲妥治療后序貫奈拉替尼一年的強化輔助治療有很好的獲益，LN 的高?；颊吒谦@益顯著,。FDA批準奈拉替尼用于HER2陽性乳腺癌曲妥經(jīng)治后的強化輔助治療。吡咯替尼也是不可逆小分子酪氨酸激酶抑制劑,，且生物利用度更高,，用吡咯替尼進行輔助強化，理論上講可能會有顯著獲益,，但目前需要臨床試驗結(jié)果來進一步證明,。如果患者需要小分子TKI應用在術(shù)后輔助,，在奈拉替尼不可及的情況下，可以考慮個體化治療,，與患者及家屬充分溝通后,，可以用吡咯替尼替代奈拉替尼做為術(shù)后輔助的可選擇方案。此外,，F(xiàn)DA批準T-DM1用于接受紫杉烷和曲妥新輔助治療后non-pCR的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療,，在T-DM1在中國價格高、可及性差的情況下,，國產(chǎn)原研吡咯替尼 卡培他濱能否替換T-DM1也一個值得思考的問題,。當然，以上的思考都需要臨床研究數(shù)據(jù)的證明,，目前國內(nèi)也有中心在開展吡咯替尼用于強化輔助治療的臨床試驗,，我們非常期待能有好的結(jié)果，為我們的臨床工作增加一個優(yōu)效可選方案,，讓優(yōu)勢的患者人群得到更好的獲益,。 王曉稼醫(yī)學博士，主任醫(yī)師,，教授,，博士生導師
中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）院長助理、科教科長,、乳腺內(nèi)科主任 國家衛(wèi)健委合理用藥專家組成員兼乳腺癌實踐基地主任 國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會委員 浙江省腫瘤診治質(zhì)控中心副主任 CSCO乳腺癌專家委員會副主委 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常委 浙江省抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)科專業(yè)委員會主任委員 浙江省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會候任主任委員 浙江省免疫學會副理事長 浙江省轉(zhuǎn)化醫(yī)學學會副理事長兼精準醫(yī)學分會會長 張建國哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院乳腺外科 主任 主任醫(yī)師,、教授 中國醫(yī)藥教育協(xié)會乳腺病專業(yè)委員會副主任委員 中華預防醫(yī)學會婦女保健分會乳腺組委員 中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會乳腺外科醫(yī)師委員會常務委員 中國醫(yī)師協(xié)會乳腺專家培訓專家委員會副主任委員 中國醫(yī)藥協(xié)會乳腺疾病專業(yè)委員會副主任委員 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常委 黑龍江省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會副主任委員 黑龍江省醫(yī)學會乳腺疾病專業(yè)委員會主任委員 中華科技獎評審專家 傅佩芬主任醫(yī)師、教授,、外科學博士 浙江大學附屬第一醫(yī)院乳腺疾病診治中心主任 中華醫(yī)學會外科學分會乳腺外科學組委員 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會委員 中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會委員 中國醫(yī)師協(xié)會乳腺外科醫(yī)師委員會委員 中國醫(yī)師協(xié)會乳腺癌精準專業(yè)委員會委員 中國醫(yī)藥教育協(xié)會乳腺疾病專業(yè)委員會 常委 中國醫(yī)療保健國際交流促進會乳腺疾病分會常委 浙江省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會副主任委員 浙江省中西醫(yī)學會乳腺病專業(yè)委員會副主任委員 浙江省醫(yī)師協(xié)會乳腺腫瘤委員會副主任委員
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