腦卒中是一種高發(fā)病率,、高致殘率,、高死亡率和高復(fù)發(fā)率的“四高”疾病,。2019年發(fā)表在《柳葉刀》上的中國(guó)疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告顯示，1990~2017年間,，腦卒中始終是中國(guó)人最主要的死因，每年新發(fā)腦卒中患者超過(guò)200萬(wàn)例,，位居全球首位^[1-2]。

我國(guó)約70%的腦卒中屬于急性缺血性腦卒中,，溶栓是主要的治療手段,，但溶栓治療并不適合所有患者。對(duì)不適合溶栓治療的患者,，其他有效改善腦血循環(huán)的藥物都有望改善患者的預(yù)后,。近日,，馬來(lái)酸桂哌齊特注射液（商品名：克林澳）完成上市后確證性研究并發(fā)布重要結(jié)果，其治療急性缺血性腦卒中的有效性和安全性得到進(jìn)一步證實(shí),。

針對(duì)腦卒中治療的這一最新進(jìn)展，《醫(yī)學(xué)界》有幸對(duì)話著名腦卒中治療專家——中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院倪俊教授,，為我們深度解讀急性缺血性腦卒中的診療現(xiàn)狀,，以及馬來(lái)酸桂哌齊特最新上市后確證性研究的亮點(diǎn)。

溶栓治療腦卒中雖好

但實(shí)際使用率很低

對(duì)急性缺血性腦卒中的早期治療,，各國(guó)指南均推薦使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）進(jìn)行靜脈溶栓,，可顯著改善神經(jīng)功能缺損，此外還有動(dòng)脈溶栓,、血管內(nèi)機(jī)械取栓等手段^[3],。

此外,，由于缺血性腦卒中存在較高的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)指南推薦抗血小板,、抗凝,、他汀藥物等治療用于缺血性腦卒中的二級(jí)預(yù)防，倪俊教授指出,，以上方法可有效降低卒中復(fù)發(fā),，但是對(duì)改善缺血性腦卒中預(yù)后卻無(wú)幫助。

以rt-PA為主的靜脈溶栓治療時(shí)間窗,，雖然從應(yīng)用之初的3小時(shí),，擴(kuò)大到后來(lái)的4.5小時(shí)，但在臨床實(shí)踐中仍有很大的局限性,。倪俊教授表示：

倪俊教授還指出,，即使腦卒中患者在治療時(shí)間窗內(nèi)及時(shí)到達(dá)醫(yī)院，可以行溶栓或急性期取栓治療,，但是仍存在有效率偏低的問(wèn)題,，仍有大量卒中患者需要其他藥物輔助改善預(yù)后。因此,，進(jìn)一步探索卒中急性期治療藥物,，改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損，降低致殘率,，也是腦卒中治療的重要發(fā)展方向之一,，對(duì)中國(guó)腦卒中患者尤為重要。

確證性研究結(jié)果喜人,，

馬來(lái)酸桂哌齊特優(yōu)勢(shì)何在,？

作為馬來(lái)酸桂哌齊特上市后確證性研究的主要參與者之一，倪俊教授詳細(xì)介紹了馬來(lái)酸桂哌齊特用于急性缺血性腦卒中的作用機(jī)制,、研究設(shè)計(jì)以及主要研究結(jié)果,。

馬來(lái)酸桂哌齊特是一種弱鈣離子拮抗劑，能有效改善腦缺血區(qū)域的血供,，且前期研究證實(shí)其并不影響患者的臨床血壓管理,，避免了血壓過(guò)低引起腦缺血部位的低灌注問(wèn)題。早在2002年,，馬來(lái)酸桂哌齊特已在國(guó)內(nèi)獲批用于缺血性腦卒中的治療,，目前已經(jīng)積累了600萬(wàn)余人次的臨床使用經(jīng)驗(yàn)。

為順應(yīng)藥品研發(fā)的進(jìn)步和優(yōu)化趨勢(shì)，響應(yīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局開(kāi)展注射劑再評(píng)價(jià)的要求,，馬來(lái)酸桂哌齊特上市后確證性研究方案經(jīng)包括北京協(xié)和醫(yī)院在內(nèi)的數(shù)十位專家詳細(xì)論證后,，由北京協(xié)和醫(yī)院崔麗英教授牽頭，歷時(shí)三年完成本研究,。

倪俊教授著重強(qiáng)調(diào),，“研究揭盲后,，結(jié)果出乎我們這些研究者意料之外的好，三年的努力最終換來(lái)了令人振奮的結(jié)果”,。因?yàn)樵谀X卒中患者越來(lái)越年輕化的今天,，通過(guò)治療讓患者盡量、盡早回歸社會(huì)具有重要的醫(yī)學(xué)和社會(huì)價(jià)值，而本研究次要療效終點(diǎn)的結(jié)果就體現(xiàn)了馬來(lái)酸桂哌齊特對(duì)中年腦卒中患者的重要意義,。此外,，研究安全性結(jié)果發(fā)現(xiàn)：馬來(lái)酸桂哌齊特治療缺血性腦卒中患者并未增加不良事件發(fā)生率，安全性良好,。

高標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)要求

馬來(lái)酸桂哌齊特跨越研究“高門檻”

倪俊教授表示,，國(guó)產(chǎn)腦卒中藥物在臨床試驗(yàn)和療效上達(dá)到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，是國(guó)家藥品監(jiān)管部門,、臨床醫(yī)生和國(guó)內(nèi)患者一致的期望,，而馬來(lái)酸桂哌齊特做為“老藥”開(kāi)展的上市后再評(píng)價(jià)，最終以高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了其有效性和安全性,，將在腦卒中治療領(lǐng)域煥發(fā)新機(jī),。

馬來(lái)酸桂哌齊特確證性研究采用循證等級(jí)較高的隨機(jī)、雙盲,、對(duì)照（RCT）試驗(yàn)設(shè)計(jì),，研究者著力在各方面深化思路，提高規(guī)范,，雖然屬于上市后研究,，但其研究質(zhì)量足以與臨床III期試驗(yàn)媲美，研究結(jié)果對(duì)臨床有指導(dǎo)價(jià)值,。

例如在研究設(shè)計(jì)方面,，研究最初納入首次診斷時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評(píng)分為5~25分的腦卒中患者，研究盲態(tài)下進(jìn)行期中分析結(jié)果顯示,，基線NIHSS評(píng)分5~6分的患者治療后第90天達(dá)到主要療效終點(diǎn)的比例高達(dá)87.5%,。2018年2月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《急性缺血性腦卒中治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》,，指出患者基線病情嚴(yán)重程度可能影響臨床試驗(yàn)結(jié)局,。為提升試驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性和準(zhǔn)確性，真實(shí)反映研究結(jié)果,，研究者修訂了納入標(biāo)準(zhǔn),，將入組標(biāo)準(zhǔn)中受試者NIHSS評(píng)分修改為7~25分，即基線中至中重度神經(jīng)功能受損的患者,。

同時(shí)擴(kuò)大樣本量,，補(bǔ)充了300例受試者，最終研究納入了1301例患者,，其中驗(yàn)證療效部分評(píng)價(jià)了937例患者,，剩余NIHSS評(píng)分5~6分的患者列入安全性分析集，這也是國(guó)內(nèi)自主研制的腦卒中藥品納入樣本量最大的臨床試驗(yàn),，甚至超越了大多數(shù)臨床III期試驗(yàn),。

此外，倪俊教授還指出，為了確保方案的有效執(zhí)行,、療效評(píng)價(jià)的科學(xué)性和一致性,，研究過(guò)程中先后四次召開(kāi)了全國(guó)性的研究者方案、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）及量表一致性評(píng)價(jià)培訓(xùn)會(huì),，從而保證了研究的“高標(biāo)準(zhǔn),、嚴(yán)要求”，是最大程度保證研究準(zhǔn)確性的保障,。

采訪最后,，倪俊教授向《醫(yī)學(xué)界》表示：