竇曉光,，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛感染科主任，教授,、主任醫(yī)師,、博士研究生導(dǎo)師，兼任遼寧省傳染病重點學(xué)科主任,，遼寧省病毒性肝炎重點實驗室主任,。目前擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)會副主任委員，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會感染控制委員會副主任委員,，《中華肝臟病雜志》副總編輯,，《中國實用內(nèi)科雜志》副主編。主持及參加國家級和省市級科研課題10余項,，獲得省級科技進步二等獎4項,、三等獎4項，發(fā)表學(xué)術(shù)論文200余篇,。

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的慢性進展性疾病,，如果沒有得到及時有效的抗病毒治療,，疾病最終將進展為肝硬化、肝衰竭或肝細(xì)胞癌（HCC）而導(dǎo)致死亡,?？共《局委熓侵委烠HB最重要和最有效的方法。大量臨床研究和臨床實踐證明,，無論采用核苷（酸）類似物（NAs），還是聚乙二醇干擾素-α（Peg-IFN-α）,，通過長期有效的抗病毒治療,，清除或抑制HBV后，可以明顯改善患者的肝臟生物化學(xué)指標(biāo),，并使肝組織炎癥和纖維化得到緩解或逆轉(zhuǎn),，阻止和延緩疾病進展為肝硬化,、肝衰竭或肝細(xì)胞癌，從而改善患者的長期預(yù)后,，降低患者的病死率［1］,。

自從1999年第一個NAs抗病毒藥物問世以來，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和肝病學(xué)分會首先制定了我國CHB防治指南,，并根據(jù)臨床研究及新藥問世,，組織相關(guān)專家對指南進行不斷地更新，以滿足臨床預(yù)防,、診斷和治療的需求,。為了實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅”的目標(biāo)，兩個學(xué)會于2019年再次組織國內(nèi)專家,，以國內(nèi)外CHB的基礎(chǔ),、臨床、預(yù)防研究進展為依據(jù),，結(jié)合現(xiàn)階段我國的實際情況,，更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［2］，為CHB的預(yù)防,、診斷和治療提供了重要依據(jù),。本文將結(jié)合CHB抗病毒治療與疾病長期預(yù)后的關(guān)系，對2019版指南中抗病毒治療目標(biāo),、藥物選擇,、治療療程及特殊人群治療等方面進行解讀。

1　慢性乙型肝炎治療目標(biāo)

目前國際上關(guān)于CHB治療的指南都指出,，CHB抗病毒治療的目標(biāo)就是通過最大限度地長期抑制HBV復(fù)制或徹底清除病毒,，阻止疾病進展，延緩和減少肝功能衰竭,、肝硬化失代償,、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者的生活質(zhì)量,，延長生存時間［3-4］,。

鑒于目前臨床上應(yīng)用的藥物還不能徹底清除病毒，指南中CHB治療目標(biāo)仍然是最大限度地長期抑制HBV復(fù)制,，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝臟纖維組織增生,，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償,、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生,。同時鑒于目前應(yīng)用的抗病毒藥物，特別是Peg-IFN-α單藥或與NAs聯(lián)合應(yīng)用,，可以使部分患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失,，達(dá)到臨床治愈,。因此，指南中給出了臨床治愈（或功能性治愈）的標(biāo)準(zhǔn),，即停止治療后患者仍保持HBsAg陰性（伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)）,、HBV DNA檢測不到、肝臟生化指標(biāo)正常,。這些患者的長期預(yù)后較好,，特別是HCC的發(fā)生率明顯降低。因此,，臨床上對于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）明顯升高或NAs長期治療HBsAg處于低水平的患者,，應(yīng)該首選或聯(lián)合Peg-IFN-α，希望他們能夠達(dá)到臨床治愈,。當(dāng)然,，即使達(dá)到了臨床治愈的患者，肝細(xì)胞核內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）尚未被徹底清除,，因此存在HBV再激活和發(fā)生HCC的風(fēng)險,，還應(yīng)該定期監(jiān)測，特別是應(yīng)用免疫抑制劑的患者［5］,。

2　抗病毒治療適應(yīng)證選擇

一般來講,，HBV感染的人群可以沒有任何癥狀，包括肝臟生化學(xué)檢測均在正常范圍之內(nèi),，但疾病卻可以隱匿進展,，以至于臨床上首次就診就已經(jīng)是肝硬化，甚至HCC,。因此,，只要HBV DNA陽性就應(yīng)該抗病毒治療。然而,，目前臨床上應(yīng)用的抗病毒藥物的研究發(fā)現(xiàn),，只有肝炎發(fā)作時藥物的療效較好。因此,，CHB患者抗病毒治療時機選擇主要根據(jù)ALT水平來確定,，一般ALT＞正常值上限（ULN）2倍時，開始抗病毒治療,。鑒于目前一線NAs類藥物恩替卡韋（ETV）和替諾福韋（TDF/TAF）的療效及可及性,，此次指南在抗病毒治療時機上更加積極。對于CHB患者,，推薦只要血清HBV DNA陽性,、ALT持續(xù)異常（＞ULN）且排除其他原因所致者，即可抗病毒治療。對于代償期肝硬化患者,，只要血清HBV DNA陽性（采用敏感檢測方法）以及失代償期肝硬化患者，只要HBsAg陽性均建議抗病毒治療,。此外,，對于血清HBV DNA陽性但ALT正常的患者，只要有下列情況也建議抗病毒治療,，包括肝組織學(xué)顯示顯著炎癥和（或）纖維化（G≥2,，S≥2）；有乙肝肝硬化或乙肝肝癌家族史且年齡30歲以上,；ALT持續(xù)正常但年齡＞30歲,，建議無創(chuàng)肝纖維化評估或肝組織學(xué)檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化,；有乙肝相關(guān)肝外表現(xiàn)的患者,。

3　藥物選擇與療程

3.1　藥物選擇　對于CHB患者來說，如果需要抗病毒治療,，指南明確推薦選擇強效低耐藥（一線藥物）NAs類藥物（ETV,，TDF/TAF）或Peg-IFN-α，而不再推薦應(yīng)用非一線的NAs進行抗病毒治療,。經(jīng)治或正在應(yīng)用非一線NAs藥物治療的患者,，建議換用一線藥物，提高抗病毒療效,，同時進一步降低耐藥風(fēng)險,。換藥的策略可以參考《非一線NAs經(jīng)治CHB治療策略調(diào)整專家共識》進行調(diào)整［6］。例如正在應(yīng)用阿德福韋（ADV）治療的患者,，可以換用ETV,、TDF或TAF；應(yīng)用拉米夫定（LAV）或替比夫定（LdT）治療的患者,，可以換用TDF,、TAF或ETV；曾有LAV或LdT耐藥的患者,，應(yīng)該換用TDF或TAF,；曾有ADV耐藥者則換用ETV、TDF或TAF,；初始ADV聯(lián)合LAV/LdT的患者,，可以換用TDF或TAF繼續(xù)治療。

3.2　治療療程　目前CHB的抗病毒治療仍然需要長期治療,，但并不是所有的患者都需要長期甚至終身治療,。指南對于CHB患者給出了具體的治療時間，其中HBeAg陽性患者，如果應(yīng)用ETV,、TDF或TAF治療,，總療程至少4年。治療1年血清HBV DNA低于檢測下限,、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且ALT復(fù)常后,，一般再鞏固治療至少3年（每隔6個月復(fù)查1次）上述指標(biāo)仍保持不變，可考慮停藥,，當(dāng)然延長療程可減少復(fù)發(fā),。如果應(yīng)用Peg-IFN-α抗病毒治療24周時，若HBsAg定量仍然＞20000 IU/mL,，建議停用Peg-IFN-α治療,，改為NAs長期治療。對于治療有效的患者,，療程至少為48周,，還可以根據(jù)病情需要延長療程至96周?？偟脑瓌t是越有效,，越延長療程，如果沒有效,，應(yīng)該及早停藥,。對于HBeAg陰性患者來說，一般年齡相對較大,，疾病相對較重,，且停藥復(fù)發(fā)率高。因此,，應(yīng)用ETV,、TDF或TAF治療的時間相對較長，建議治療到HBV DNA檢測不到且HBsAg消失才停藥隨訪,。如果應(yīng)用Peg-IFN-α抗病毒,，治療12周進行療效評價，若HBV DNA下降＜2lg IU/mL,，或HBsAg定量下降＜1lg IU/mL,，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAs長期治療,。同樣對于治療有效的患者,，療程至少為48周，還可以根據(jù)病情需要延長療程至96周,。對于代償期肝硬化患者,，首選ETV,、TDF或TAF長期治療，停藥前除了評價病毒和血清學(xué)指標(biāo)外,，肝硬化是否改善或逆轉(zhuǎn)至關(guān)重要,。也可以選擇Peg-IFN-α治療，特別是有HCC家族史的患者可以首選Peg-IFN-α治療,，但需密切監(jiān)測相關(guān)副反應(yīng),。而失代償期肝硬化患者，則只能選擇ETV,、TDF或TAF長期治療，值得注意的是,，盡管HBV DNA檢測不到,，甚至HBsAg已經(jīng)消失，但肝硬化很難逆轉(zhuǎn),，仍然可以出現(xiàn)各種并發(fā)癥,，甚至死亡。

4　特殊人群的治療

臨床上除了一般CHB或肝硬化患者,，還有很多HBV感染的特殊人群,，例如NAs經(jīng)治病毒應(yīng)答不佳或耐藥的患者、兒童或孕婦,、HBV/丙型肝炎病毒（HCV）或HBV/人類免疫缺陷病毒（HIV）重疊感染患者,、合并腎病或肝移植的患者等等，這些特殊類型的患者比較復(fù)雜,，治療起來也比較困難,，需要特別關(guān)注。

4.1　應(yīng)答不佳患者　盡管目前臨床上初治患者已經(jīng)基本上都首選了一線NAs類藥物,，但仍然有相當(dāng)一部分患者,，特別是HBeAg陽性的患者，治療48~96周后HBV DNA始終可以檢測到［7］,。針對這一新問題指南推薦應(yīng)用ETV,、TDF或TAF治療48周后，若HBV DNA仍然＞2000 IU/mL,，也需要調(diào)整治療方案,，建議換用另一種NAs或換用Peg-IFN-α繼續(xù)治療，也可以NAs間或和Peg-IFN-α聯(lián)合治療,。對于乙肝肝硬化等進展期肝病患者,，應(yīng)用ETV、TDF或TAF治療24周,，若HBV DNA＞2000 IU/mL,，建議換藥或聯(lián)合治療。

4.2　應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者　所有接受化療和免疫抑制劑治療的患者，治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg和抗-HBc,。對于HBsAg陽性者,，在開始免疫抑制劑及化療藥物前1周，或至少同時應(yīng)用抗病毒治療,，優(yōu)先選用ETV,、TDF或TAF。對HBsAg陰性但抗-HBc陽性者,，若使用B細(xì)胞單克隆抗體或進行造血干細(xì)胞移植,，應(yīng)預(yù)防使用抗病毒藥物。處于免疫耐受和免疫控制狀態(tài)的慢性HBV感染者,，和BsAg陰性但抗HBc陽性需要應(yīng)用NAs預(yù)防治療者,，一般在完成化療或免疫抑制劑治療結(jié)束后，應(yīng)繼續(xù)ETV,、TDF或TAF治療6~12個月以上,。對于應(yīng)用B細(xì)胞單克隆抗體或進行造血干細(xì)胞移植患者，在免疫抑制治療結(jié)束至少18個月后方可考慮停用NAs,。NAs停用后CHB可能復(fù)發(fā),，甚至病情惡化，因此停藥后應(yīng)隨訪至少12個月,，期間每1~3月監(jiān)測HBVDNA,，根據(jù)DNA和ALT水平隨時開始抗病毒治療。

4.3　HBV感染孕婦　HBV母嬰傳播（MTCT）是導(dǎo)致慢性HBV感染的最主要原因,，只有對感染HBV的育齡女性妊娠前,、妊娠期及產(chǎn)后（包括其新生兒免疫預(yù)防）進行規(guī)范管理，才能最終實現(xiàn)完全阻斷HBV母嬰傳播的目標(biāo),。CHB準(zhǔn)備妊娠患者,，或妊娠期間診斷CHB者，如果有抗病毒指征,，在充分溝通并權(quán)衡利弊后,，可以使用TDF抗病毒治療?？共《局委熎陂g意外妊娠的患者,，若使用TDF或LdT或LAV中，建議繼續(xù)妊娠,；若使用ADV或ETV,，可繼續(xù)妊娠，并換用TDF,。若應(yīng)用Peg-IFN-α治療,，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險,，由其決定是否繼續(xù)妊娠，若繼續(xù)妊娠應(yīng)換用TDF,。對于HBV攜帶（免疫耐受期）孕婦,，血清HBV DNA＞2×10⁵ IU/mL，于妊娠第24～28周開始應(yīng)用TDF或LdT抗病毒治療,。免疫耐受期孕婦建議于產(chǎn)后即刻或1～3個月停藥,，TDF在母乳中濃度極低，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證,。停藥的產(chǎn)婦應(yīng)至少每3個月檢測ALT直至產(chǎn)后6個月,，肝炎活動者隨時啟動抗病毒治療。

4.4　兒童患者　一般來說兒童時期多處于免疫耐受期,，不需要抗病毒治療,。但兒童一旦肝炎發(fā)作，無論采用NAs,，還是Peg-IFN-α，療效都明顯高于成人［8］,。因此,，對于慢性HBV感染的兒童也應(yīng)該定期監(jiān)測ALT，肝炎發(fā)作后應(yīng)該積極抗病毒治療,。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括普通IFN-α（≥1歲）,、ETV（≥2歲）和TDF（≥2歲，且體重≥10 kg）,。我國已批準(zhǔn)TAF用于青少年（≥12歲,，且體重≥35 kg），Peg-IFN-α-2a可應(yīng)用于≥5歲CHB兒童,。

4.5　腎功能損害患者　慢性腎病,、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者，可能為HBV相關(guān)腎病,，也可能為獨立的腎病,。無論腎功能損傷是否與HBV感染有關(guān)，都應(yīng)該積極抗病毒治療,。推薦ETV,、TAF或LdT作為一線抗HBV治療藥物，盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF,。同樣對于存在腎臟損害高危風(fēng)險的CHB患者,，如合并高血壓或糖尿病的患者，應(yīng)用任何NAs抗病毒過程中均需監(jiān)測腎功能變化,，已應(yīng)用ADV或TDF的患者發(fā)生腎臟或骨骼疾病,，或存在高危風(fēng)險時,，應(yīng)考慮改用ETV或TAF。

4.6　HBV/HCV合并感染　HCV/HBV合并感染者兩種病毒間會相互干擾復(fù)制,，一般情況下HCV會抑制HBV復(fù)制,，使血清中HBV DNA檢測不到。但HCV/HBV合并感染者應(yīng)用直接抗病毒藥物（DAA）治療HCV時,，隨著HCV陰轉(zhuǎn)可能出現(xiàn)HBV再激活的風(fēng)險,。因此，DAA治療的同時需給予NAs治療以預(yù)防HBV再激活,，一般在DAA治療結(jié)束2周后,，可考慮停止NAs治療。此外對于HBsAg（-）但抗-HBc（+）的人群,，應(yīng)用DAA期間也需密切監(jiān)測肝功能,，如ALT異常升高，應(yīng)進一步檢測HBsAg和HBV DNA定量,，確定HBV再激活后應(yīng)及時加用NAs抗HBV治療,。

4.7　HBV/HIV合并感染　對于HIV/HBV合并感染者應(yīng)同時治療兩種病毒，選擇對HIV和HBV均有效的抗病毒藥物組合,，至少包括兩種抗HBV活性的藥物,，HAART方案核苷類藥物選擇推薦TDF或TAF+LAV或恩曲他濱（FTC）。對于HIV/HBV合并感染者不建議選擇僅含有1種對HBV有活性的核苷類藥物（TDF,、LAV,、ETV、LdT,、ADV）的方案治療CHB,，以避免誘導(dǎo)HIV對核苷類藥物耐藥的產(chǎn)生。

4.8　HBV相關(guān)肝衰竭　對于肝衰竭的患者首選的治療是肝移植,，如果不能做肝移植或肝衰竭的早期,，特別是相對年輕且沒有肝硬化的患者，如果肝臟再生能力較強［甲胎蛋白（AFP）持續(xù)升高］,，積極的抗病毒治療會使一部分患者避免肝移植而臨床好轉(zhuǎn),。HBV相關(guān)急性、亞急性,、慢加急性和慢性肝衰竭病死率高,，只要HBsAg陽性就建議應(yīng)用ETV、TAF或TDF抗病毒治療,。

4.9　HBV相關(guān)的HCC　在我國超過80%的HCC與HBV有關(guān),，經(jīng)過NAs長期有效治療后，可以阻止疾病進展為肝硬化,，也會大大降低HCC的發(fā)生,，且治療越早,，患者獲益越大。對于一部分肝硬化的患者,，有效的抗病毒治療,，特別是治療后HBsAg明顯降低的患者HCC的發(fā)生率也大大降低。HBV相關(guān)HCC患者,，只要HBsAg陽性,，推薦應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療,。HBV DNA陽性的HCC患者接受抗HBV治療后還可減少HCC術(shù)后的復(fù)發(fā),，提高總體生存率。如果手術(shù)前沒有進行抗病毒治療的,，術(shù)后應(yīng)該盡早應(yīng)用ETV,、TDF或TAF抗病毒治療，無禁忌證患者也可應(yīng)用Peg-IFN-α-2a,。對于HBsAg陽性而HBV DNA陰性的HCC患者,，接受肝臟切除、肝動脈化療栓塞,、放射治療或全身化療時,，都可能會出現(xiàn)HBV再激活，建議使用ETV,、TDF或TAF抗病毒治療。

4.10　HBV肝移植患者的治療　因HBV相關(guān)感染進行肝移植者,，若HBsAg陽性,，建議在肝移植前開始應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療,；患者因HBV相關(guān)疾?。òǜ嗡ソ摺CC）進行肝移植時,，應(yīng)合理選用抗HBV方案,，減少移植肝再感染HBV的風(fēng)險。如移植前HBV DNA陰性,，可在術(shù)前盡早使用ETV,、TDF或TAF，預(yù)防HBV再激活治療,，術(shù)后無需加用乙肝免疫球蛋白（HBIG）,；如移植前HBV DNA陽性，術(shù)前盡早使用強效低耐藥的NAs以降低HBV DNA水平,，術(shù)中無肝期應(yīng)靜脈注射HBIG,，術(shù)后除了長期應(yīng)用NAs,，還應(yīng)該聯(lián)合應(yīng)用低劑量HBIG持續(xù)半年至1年，此后再繼續(xù)單用NAs,。

總之,，盡管抗病毒治療已經(jīng)走過了近20個年頭，臨床研究的證據(jù)在不斷增加,，藥物的療效強且不良反應(yīng)小,，但仍有一些尚待解決和需要進一步研究的問題［9］。指南中列舉了如下問題有待進一步研究：發(fā)現(xiàn)和評價可用于鑒別慢性HBV感染自然史不同時期的新標(biāo)志物,；新的血清標(biāo)志物如抗-HBc定量水平,，在ALT正常患者治療決策中的價值,；新的血清標(biāo)志在無創(chuàng)肝纖維化評估中的價值評價,；肝纖維化無創(chuàng)診斷指標(biāo)在啟動治療、評價療效及預(yù)測長期轉(zhuǎn)歸中的價值,；不同NAs長期治療對肝硬化逆轉(zhuǎn)及HCC發(fā)生率的影響,；指導(dǎo)安全停用NAs的臨床指標(biāo)及生物學(xué)標(biāo)志物；在初治或經(jīng)治人群中,，優(yōu)化NAs聯(lián)合干擾素治療方案,，提高CHB臨床治愈率；研發(fā)以臨床治愈為目標(biāo)的創(chuàng)新藥物,，并評價和現(xiàn)有藥物的協(xié)同,、聯(lián)合等作用；利用真實世界資料（例如長期隨訪隊列或醫(yī)療,、醫(yī)保大數(shù)據(jù)庫）評價已上市藥物的安全性,、療效及成本效益比，為臨床和公共衛(wèi)生決策提供證據(jù),；創(chuàng)新組織管理模式,，提高CHB發(fā)現(xiàn)率、診斷率及治療率,，降低乙肝相關(guān)死亡率,。

參考文獻(xiàn)（略）