富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）具有強(qiáng)效抗病毒作用和高耐藥基因屏障,，作為當(dāng)前各大指南推薦的慢乙肝一線口服藥物在全球廣泛應(yīng)用,。富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）是替諾福韋的另一種前體藥物。TAF與TDF療效相當(dāng),，安全性略佳,。TDF是否需要換成TAF值得臨床深思熟慮。

在第四期“集思爭鳴--乙肝云學(xué)院”上,，圍繞“TDF需不需要置換成TAF”這一辯題,，由石家莊市第五醫(yī)院康海燕教授、天津市第二人民醫(yī)院王春妍教授,、西張偉教授組成的正方團(tuán)隊(duì)和河南省中醫(yī)院黨中勤教授,、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院何英利教授、河南省人民醫(yī)院劉俊平教授組成的反方團(tuán)隊(duì)展開了激烈的辯論,。

此次辯論由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院陳煜教授主持,。肝膽相照平臺特將辯論精彩內(nèi)容進(jìn)行提煉，以饗讀者,。

一,、TAF抗病毒治療優(yōu)勢

2019年慢乙肝指南中，TAF被推薦為慢乙肝治療一線用藥,。如表1所示,，在許多特殊人群用藥中,，TAF更是作為一線推薦。

表1 特殊人群的抗病毒治療用藥推薦

慢性乙型肝炎（CHB）人群逐漸老齡化,，慢性腎臟?。–KD）、骨質(zhì)疏松癥等并發(fā)癥的增多已成為亟待關(guān)注的問題,。我國一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入469,459例成年受試者（包括4,555例CKD患者）,，結(jié)果表明，HBV感染者的CKD發(fā)病風(fēng)險比非HBV感染者高37%,。我國另一項(xiàng)病例對照研究^[3]通過雙能X射線骨密度儀評估了148例CHB患者和148例年齡和性別匹配的健康對照人群,，結(jié)果表明，HBV感染導(dǎo)致男性,、女性骨密度均出現(xiàn)明顯下降（p<0.01）,。因此，相比2015年版指南,，2019年版指南增加對治療前監(jiān)測建議,，強(qiáng)調(diào)重視患者腎功能的監(jiān)測，明確提出根據(jù)病情需要,，檢測血常規(guī),、血清肌酐水平、血磷水平,、腎小管功能等,。結(jié)合指南推薦與臨床實(shí)際考慮，CHB患者應(yīng)重視骨,、腎相關(guān)指標(biāo)的評估與監(jiān)測,，尤其是接受TDF和阿德福韋酯（ADV）治療的CHB患者，無論是否有腎損傷風(fēng)險,，都應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測腎臟指標(biāo),。

自2016年FDA批準(zhǔn)富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）上市以來，我國,、歐洲及美國肝病學(xué)會均推薦TAF,、TDF與恩替卡韋（ETV）作為CHB患者治療的首選NAs，且對患者合并腎,、骨疾病或其高風(fēng)險時藥物推薦較為一致,。考慮到三者在腎,、骨安全性方面差異,，當(dāng)合并腎、骨疾病或其高風(fēng)險時，建議CHB患者選用TAF或ETV,，對于正在使用TDF（或ADV）的患者應(yīng)換用TAF或ETV,。換藥時，考慮到交叉耐藥風(fēng)險,，有NAs暴露史的患者應(yīng)優(yōu)先使用TAF而非ETV,。考慮到劑量調(diào)整問題，TAF更便于在合并腎損傷的CHB患者中使用,，因?yàn)槠湓诩◆宄省?5mL/min及雖肌酐清除率<15mL/min,，但正接受血液透析的患者中均無需調(diào)整劑量。

總之,，指南推薦TAF或ETV作為合并腎骨疾病或其高風(fēng)險CHB患者抗病毒治療方案,。已應(yīng)用ADV或TDF患者，發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在高危風(fēng)險時,，建議改用ETV或TAF,。

 二,、TDF與TAF抗病毒治療的療效及安全性比較

TAF機(jī)制獨(dú)特,，靶向肝臟，不僅有更優(yōu)的骨骼和腎臟安全性,，還能達(dá)到五年0耐藥發(fā)生,。一項(xiàng)全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明^[4]，HBeAg陽性患者接受TAF,、TDF治療第96周,，病毒學(xué)抑制率相似，分別為73%和75%（95%CI,8.3-3.9%; P=0.47）,。HBeAg陰性患者接受TAF,、TDF治療第96周，病毒學(xué)抑制率也相似,，分別為90%和91%（95%CI, -7.0-5.8%; P=0.84）,。HBeAg陽性患者接受TAF、TDF治療第96周,，無論是基于中心實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)還是AASLD標(biāo)準(zhǔn),，ALT復(fù)常率TAF組均明顯高于TDF組（P=0.017,P=0.003）。HBeAg陰性患者接受TAF,、TDF治療第96周,，無論是基于中心實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)還是AASLD標(biāo)準(zhǔn)，ALT復(fù)常率TAF組亦明顯高于TDF組（P=0.038,P=0.035）,。而TAF組與TDF組的HBeAg,、HBsAg消失率及血清轉(zhuǎn)換率相似。

此外,，相比于TDF,，TAF顯著減少對腎功能參數(shù)及骨骼的影響（圖1,、圖2）。

圖1 144周時,，相比于TDF

TAF對腎小管標(biāo)志物的影響更小

圖2 144周時,，相比于TDF

TAF對脊柱及髖關(guān)節(jié)的影響更小

總而言之，TDF與TAF,，對于病毒學(xué)抑制率,，ALT復(fù)常率，HBsAg,、HBeAg消失率及轉(zhuǎn)化率方面療效相似,。TAF作用機(jī)制獨(dú)特，靶向作用于肝臟,，降低了骨骼和腎臟安全性的風(fēng)險,，對骨密度及腎功能具改善作用，對腎功能不全的患者無需調(diào)整劑量,。2019版指南推薦TAF可作為合并腎骨疾病或其高風(fēng)險CHB患者抗病毒治療方案,。因此，TDF抗病毒治療患者建議置換為TAF治療,。

一,、強(qiáng)效

在TAF全球三期臨床研究中，我們發(fā)現(xiàn),，48周和96周時TDF組的病毒學(xué)應(yīng)答率均高于TAF組（圖3）,。48周時TDF組和TAF組病毒學(xué)應(yīng)答率為：e抗原陰性組96% vs 85%；e抗原陽性組51% vs 43%,。96周時TDF組和TAF組病毒學(xué)應(yīng)答率為：e抗原陰性組92% vs 91%,；e抗原陽性組68% vs 60%。

圖3 48周和96周時TDF組的病毒學(xué)應(yīng)答率均高于TAF組

二,、對于育齡期慢乙肝患者,，指南僅推薦TDF治療(唯一性)

2019中國慢乙肝防治指南推薦慢性HBV感染者準(zhǔn)備近期妊娠，或妊娠期間有抗病毒指征時,，在充分溝通并知情同意后,，可以使用TDF治療?？共《局委熎陂g意外妊娠的患者,，若使用TDF治療，建議繼續(xù)妊娠,；若使用ETV,，可不終止妊娠，建議換用TDF治療。若應(yīng)用干擾素治療,，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險,，由其決定是否繼續(xù)妊娠，若繼續(xù)妊娠應(yīng)換用TDF治療,。如使用其他治療藥物,，需換用TDF治療。

總之,，妊娠,、意外妊娠、備孕的CHB抗病毒治療,，均推薦TDF,。全球妊娠登記研究截止到2021年7月31日的最新數(shù)據(jù)顯示，在累計(jì)的數(shù)據(jù)追蹤中,，孕早,、中/晚期暴露于TDF的出生缺陷率一直維持與普通人群相似。

此外,，如表2所示,，各大指南均推薦，使用TDF治療,，母乳喂養(yǎng)不禁忌,。

表2 各大指南母乳喂養(yǎng)推薦意見

三,、TDF不升高血脂

TDF和TAF治療CHB患者對血脂的影響呈現(xiàn)顯著差異,。TAF會使甘油三酯及低密度脂蛋白升高（圖4）。

圖4 TDF和TAF治療CHB患者對血脂的影響呈現(xiàn)顯著差異

四,、TDF服用方式(空腹或與食物同服)

TDF與TAF在酸性環(huán)境下穩(wěn)定性不同,，導(dǎo)致TAF須與食物同服，而TDF空腹或進(jìn)食后均可服用,。

總之,，數(shù)據(jù)顯示，TDF強(qiáng)效,、妊娠安全性高,、對血脂無影響、用藥方便,。TDF與TAF作用機(jī)制類似,，我們應(yīng)該將更多精力放在將拉米夫定等非一線藥物換為一線藥物，而非將一種一線藥物換為另一種一線藥物,。

問題：在母嬰阻斷方面,，TDF為首選，若該育齡期女性同時合并腎損害風(fēng)險，是否考慮換藥,？

回答：乙肝母嬰阻斷抗病毒治療首選TDF,，特殊情況需要個體化處理。

問題：在TDF治療中是否需要監(jiān)測腎功能,，如果出現(xiàn)異常是否需要換藥,？

回答：在TDF治療中需要監(jiān)測腎功能，對于有風(fēng)險的患者,，是需要更換的,。但這是有特殊前提的，不是所有應(yīng)用TDF治療的患者都需要更換為TAF,。

問題：從藥物研發(fā)角度,，如果TDF很好，為什么還研發(fā)出TAF,？

回答：核苷（酸）類似物的更新迭代是自然過程,，并不意味著后研發(fā)的藥物一定比經(jīng)典的藥物更好。

問題：如果主張TDF更換為TAF,，是在什么時間進(jìn)行更換,？

回答：TDF在應(yīng)用中需要評估骨腎毒性的風(fēng)險，如果有危險因素,，需要盡快更換,。

問題：TDF更換為TAF是為了實(shí)現(xiàn)怎樣的目標(biāo)？

回答：主要是為了減少骨腎毒性的風(fēng)險,。

問題：TDF與TAF在減少肝癌的發(fā)生率方面,，孰優(yōu)孰劣？

回答：目前還沒有明確的結(jié)論,，仍需要大樣本的臨床研究,。

參考文獻(xiàn)

1. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中華肝臟病雜志.2015; 23(12): 888-905.

2. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）.中華傳染病雜志.2019;37(12):711-736.

3. 祝勝郎,，等慢性乙型肝炎病毒感染者合并腎、骨損傷的風(fēng)險及臨床管理探討.《肝臟》,2022,1

4.  Agarwal K, et al. J Hepatol 2018; 68: 672-681.