類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)損害為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病,，可發(fā)生于任何年齡；其基本病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎、血管翳形成等,，隨疾病進(jìn)展逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞,，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失,。

RA并非只影響關(guān)節(jié)，也可并發(fā)肺部損害,、心血管疾病,、惡性腫瘤及抑郁癥等。RA的診療進(jìn)展一直備受關(guān)注,，本文將帶大家一起來回顧并總結(jié)RA診療的前世今生,。

先從RA的命名說起吧~

早在公元前3世紀(jì)，古希臘《希波克拉底全集》中已出現(xiàn)風(fēng)濕（rheuma）一詞,，意為“流動”，反映了最初人們對風(fēng)濕病病因的推想,，即著名的“體液論”,。

1570年,，法國醫(yī)師Cuillaume Baillou首次使用“ rheumatism”命名“風(fēng)濕病”,，認(rèn)為風(fēng)濕病是一組獨(dú)立的系統(tǒng)性肌肉骨骼疾病,。

1630年,，歐洲文藝復(fù)興時期著名畫家魯本斯患上了RA,，其晚年的作品經(jīng)常以變形的關(guān)節(jié)為題，畫中人物的手指和手腕關(guān)節(jié)也大都是腫脹的,。因此，在有完善的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)記錄之前,，藝術(shù)和文學(xué)作品中對RA已有體現(xiàn),。

1966年，美國風(fēng)濕病學(xué)會正式命名了兩個獨(dú)立的疾病類型：RA和強(qiáng)直性脊柱關(guān)節(jié)炎（ankylosing spondylitis, AS）。至此，RA被確定為具有自身疾病特點(diǎn),、診斷標(biāo)準(zhǔn),、治療需求的獨(dú)立疾病,，并且成為最具代表性的自身免疫性疾病之一。

RA診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變

RA的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查,。

臨床上,，RA患者具有顯著的異質(zhì)性。典型病例按1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）的分類標(biāo)準(zhǔn)（見表1）診斷并不困難,；但此標(biāo)準(zhǔn)用于不典型或早期RA患者診斷時易出現(xiàn)誤診或漏診,，此時，MRI或超聲檢查可能有助于早期診斷,；對可疑RA的患者要定期復(fù)查和隨訪,。

表1. 1987年RA分類標(biāo)準(zhǔn)

為了實(shí)現(xiàn)RA早診斷、早治療以更好地控制病情,，RA的分類標(biāo)準(zhǔn)也在不斷更新,。2009年ACR和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）提出了新的RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評分系統(tǒng)用于疾病診斷，即：至少1個關(guān)節(jié)腫痛,，并有滑膜炎的證據(jù)（臨床或超聲或MRI）,；同時排除了其他疾病引起的關(guān)節(jié)炎，并有典型的常規(guī)放射學(xué)RA骨破壞的改變,，可診斷為RA;另外,，該標(biāo)準(zhǔn)對關(guān)節(jié)受累情況、血清學(xué)指標(biāo),、滑膜炎持續(xù)時間和急性時相反應(yīng)物4個部分進(jìn)行評分,，總得分6分以上也可診斷RA（見表2）。

表2 2009年RA分類標(biāo)準(zhǔn)

RA治療藥物的選擇

治療RA的藥物主要有以下幾大類^[1]：

近20余年,，RA治療藥物不斷推陳出新，可謂是“長江后浪推前浪,，江山代有才人出”,。其中，艾拉莫德是目前“最年輕”的csDMARD,；阿巴西普則是全球首個共刺激信號調(diào)節(jié)劑和目前唯一作用于免疫細(xì)胞的bDMARD,，已在歐美、日本等國家,、地區(qū)造福RA患者十余年,，今年獲批在中國上市。本文將重點(diǎn)為大家介紹這兩個新型DMARDs,。

擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型DMARD——艾拉莫德

艾拉莫德是我國自主研發(fā)的,、具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新DMARD，被國家科技部列入“重大新藥創(chuàng)制科技專項(xiàng)”, 是類風(fēng)濕領(lǐng)域國內(nèi)近20年第一個1.1類新藥,。

艾拉莫德的上市對于RA的治療和控制具有重要意義。它是一個全新結(jié)構(gòu)類型的csDMARD,，具有抗炎,、免疫調(diào)節(jié)及骨保護(hù)等作用（見圖1-3）^[2]。

圖1：艾拉莫德的抗炎分子機(jī)制（抑制MIF誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),；阻斷ACT1與TRAF5和IKKi的相互作用,，抑制IL-17信號通路；干擾NF-κB從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核）

圖2：艾拉莫德的免疫調(diào)節(jié)分子機(jī)制（A：通過促進(jìn)Treg細(xì)胞,、抑制Th17細(xì)胞分化和下調(diào)促炎細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)免疫平衡,；B：通過靶向PKC和EGR1抑制B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白）

圖3：艾拉莫德的骨保護(hù)分子機(jī)制（通過增加Osterix和Dlx5的表達(dá)，以及p38的活化促進(jìn)成骨細(xì)胞分化,；同時抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化和骨吸收）

臨床研究顯示,，艾拉莫德能夠緩解RA患者的臨床癥狀，其臨床療效與甲氨蝶呤^[18],、柳氮磺吡啶相當(dāng)^[19],；艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤的療效顯著優(yōu)于單用甲氨蝶呤，且不增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)^[20],。此外,，使用生物制劑（TNFi）療效不佳的患者，加用艾拉莫德后,，疾病活動度得到顯著改善和控制,；艾拉莫德長期使用（>3年）具有持續(xù)的療效及安全性^[21]。

隨著艾拉莫德上市后的廣泛使用及臨床證據(jù)的積累,，各類RA診療指南逐步肯定了其作為csDMARD的地位及其對RA的治療作用：

選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑——阿巴西普

阿巴西普由人源CTLA-4細(xì)胞外功能區(qū)與經(jīng)過修飾的人源IgG1 Fc片段組成（見圖4）。它能夠抑制T細(xì)胞激活,，減弱炎癥反應(yīng),，緩解自身免疫性炎癥導(dǎo)致的臨床癥狀，并延緩關(guān)節(jié)損傷,。

早在2005年,，阿巴西普即在美國獲批上市用于治療中重度RA，之后又陸續(xù)被FDA批準(zhǔn)用于幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）及銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）的治療?，F(xiàn)下，阿巴西普在中國獲批用于活動性RA的治療,，為廣大中國RA患者帶來新的希望,。

圖4：阿巴西普的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

目前已有多項(xiàng)臨床研究表明，阿巴西普能改善RA患者癥狀,，控制疾病活動度,，延緩關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性損傷的進(jìn)展，改善關(guān)節(jié)功能,；同時,，它還具有良好的安全性。

AGREE研究^[5]（見圖5）是在早期合并不良進(jìn)展因素,，如抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）陽性的RA患者中進(jìn)行的大型臨床研究,，其結(jié)果不僅證實(shí)了阿巴西普聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）比單用MTX治療幫助更多患者達(dá)到疾病緩解并維持；另外還發(fā)現(xiàn),，在抗體陽性的患者中,，阿巴西普聯(lián)合MTX可幫助一部分患者抗體轉(zhuǎn)陰，這部分患者的疾病活動度及影像學(xué)進(jìn)展可以得到更好地控制,。

圖5：AGREE研究表明,，阿巴西普聯(lián)合MTX能更好地幫助患者疾病緩解

ATTEST^[6-7]與AMPLE^[8-9]兩項(xiàng)研究均納入MTX治療應(yīng)答不佳的活動期RA患者，在聯(lián)合MTX的基礎(chǔ)上對比阿西巴普與不同種類TNF-α抑制劑（英夫利昔單抗/阿達(dá)木單抗）,，結(jié)果顯示其療效及安全性與TNF-α抑制劑相當(dāng)或可能更優(yōu),；對于抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）陽性患者，阿巴西普具有一定的療效優(yōu)勢,。在MTX治療應(yīng)答不佳的患者中,，聯(lián)合阿巴西普療效與聯(lián)合TNF-α抑制劑相當(dāng)，這將為中國患者考慮生物制劑治療時提供一個新的選擇,；另外,，針對早期、ACPA陽性的患者,，阿巴西普療效優(yōu)于TNF-α抑制劑,，阿巴西普可成為這類患者的優(yōu)選生物制劑,，以幫助患者更多獲益。

圖6：ATTEST研究結(jié)果顯示阿巴西普與英夫利昔單抗療效相當(dāng)或更優(yōu)

圖7：AMPLE研究結(jié)果顯示,，阿巴西普聯(lián)合MTX治療抗CCP抗體陽性患者療效顯著

此外,，美國醫(yī)保數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)表明，與目前常用的生物制劑TNF-α拮抗劑相比,，使用阿巴西普的患者住院感染風(fēng)險(xiǎn)降低了22.6%,，并且沒有嚴(yán)重警告級別的住院感染風(fēng)險(xiǎn)^[10]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明,，阿巴西普長期觀察無結(jié)核病例發(fā)生^[11-12],，惡性腫瘤發(fā)生率與安慰劑總體相似^[13]，乙肝復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低^[14],。

作為ACR,、EULAR、APLAR一致推薦的治療RA的一線生物制劑^[15-17],，阿巴西普可以抑制免疫細(xì)胞過度活化,，同時減少炎癥反應(yīng)，不僅能有效治療RA,、控制疾病活動度,，而且長期使用安全性良好，為RA患者帶來了更好的治療體驗(yàn)和臨床獲益,。特別值得一提的是,，阿巴西普在ACPA陽性RA患者治療中表現(xiàn)卓越，或?yàn)榇祟惢颊叩膬?yōu)選方案,。