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類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）的治療目前仍是國內(nèi)外的醫(yī)學難題,，迄今為止尚無根治的方法。隨著科學的發(fā)展,，目前已出現(xiàn)多種治療RA的藥物,，從最初的NSAIDs(非甾體類抗炎藥)到糖皮質(zhì)激素，再到后來的傳統(tǒng)合成DMARDs藥物(csDMARDs),，生物制劑DMARDs(bDMARDs)及靶向合成DMARDs(tsDMARDs),，RA的治療經(jīng)歷了漫長的過程。RA作為慢性發(fā)展性疾病,，長期藥物維持是治療達標,、延緩疾病進展的關(guān)鍵，然而,，各類藥物在長期使用過程中都可能因副作用給患者造成額外損害,。 那么，各種不同RA治療藥物在長期使用中的安全性及不良反應具體如何,？本文將做簡單梳理,。 NSAIDs（非甾體類抗炎藥）藥物消炎、鎮(zhèn)痛作用很強,，但并不能改善RA的病程,。
《2010類風濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》指出，NSAIDS在長期使用過程中應注意以下幾點：①注重NSAIDs的種類,、劑量和劑型的個體化,；③一般先選用一種NSAID,。應用數(shù)日至1周無明顯療效時應加到足量,。如仍然無效則再換另外一種制劑，避免同時服用2種或2種以上NSAIDs,；④對有消化性潰瘍病史者,，宜用選擇性COX-2抑制劑或其他NSAID加質(zhì)子泵抑制劑；⑧注意血常規(guī)和肝功能的定期監(jiān)測,。從指南描述中不難發(fā)現(xiàn)，NSAIDs藥物并不適合用于RA患者的長期治療,。這是因為：長期使用NSAIDs類藥物,，可能會產(chǎn)生如下不良反應：（1）消化道不良反應：消化道穿孔、消化道潰瘍,、消化道出血（2）心血管損害：心肌梗死,、中風、心力衰竭[1]…糖皮質(zhì)激素類藥物的問世,，似乎給廣大RA患者帶來了希望,，但隨著長期大劑量糖皮質(zhì)激素的使用，給RA 患者帶了諸多安全隱患,，長期使用糖皮質(zhì)激素類藥物會出現(xiàn)：（1）消化道不良反應：惡心,、嘔吐等胃腸道的不適、消化道潰瘍（2）骨折及關(guān)節(jié)損傷：髖骨骨折,、肋骨骨折,、化膿性關(guān)節(jié)炎（3）引起其他疾病：肺炎,、尿路感染,、白內(nèi)障、糖尿病......因此,，《2018中國類風濕關(guān)節(jié)炎診療指南》指出,，不推薦單用或長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素[2]。糖皮質(zhì)激素可用于以下幾種情況：①伴有血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的重癥RA,；②不能耐受NSAIDs的RA患者作為“橋梁”治療,。④伴局部激素治療指征（如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射）,。隨后,，里程碑式的DMARDs藥物的誕生,，給RA患者帶了新的希望，可以說DMARDs藥物才是真正改變RA患者病情的藥物,，根據(jù)《2018中國類風濕關(guān)節(jié)炎診療指南》的推薦,，RA患者一旦確診，就應盡早開始csDMARDs治療[2],。
直到目前為止,，csDMARDs藥物依然是治療RA的基石，即使我們在使用生物制劑的同時,，也建議與csDMARDs藥物聯(lián)合使用,，便于快速控制患者病情、延緩疾病發(fā)展,，在長期維持治療中,，csDMARDs單藥或聯(lián)合仍然是最常用的方案。但csDMARDs在長期使用的過程中的不良反應是不可忽視的,。（1）長期使用csDMARDs,，依然可引起消化道不適一些患者在使用甲氨蝶呤（MTX）過程中，會出現(xiàn)逐漸不耐受,，這很大程度是因為,，長期服用引起了胃腸道的不適，出現(xiàn)惡心,，腹痛,，腹瀉癥狀。（2）長期使用csDMARDs治療可發(fā)生感染,、惡性腫瘤及心血管疾病等不良反應,，甚至死亡[3]。
（3）csDMARDs長期單用及與其他csDMARDs聯(lián)合使用,，其肝毒性問題不容小覷,。多項研究表明MTX LEF聯(lián)合使用時，肝損傷發(fā)生率高于MTX單獨使用[4],。2002年歐洲藥品評價組織在歐洲使用LEF患者中發(fā)現(xiàn)296例肝臟不良反應,，其中129例為嚴重不良反應，15例肝衰竭,，9例死亡,。2010年美國FDA發(fā)現(xiàn)49例使用LEF患者出現(xiàn)重度肝損傷，其中14例為肝衰竭,，5例死亡,。因此，F(xiàn)DA對來氟米特（LEF）做出黑框警告：之前存在肝臟疾病或肝臟或肝臟酶水平升高患者（ALT在正常值2倍以上患者）禁止使用LEF，醫(yī)生應對服用其他可致肝損傷藥物（如MTX）患者應謹慎給藥,。（4）長期使用csDMARDs可導致嚴重不良反應-間質(zhì)性肺炎甲氨蝶呤（MTX）：急性或亞急性間質(zhì)性肺炎是MTX治療常見肺部并發(fā)癥,。對于有慢性肺部疾病史、已患間質(zhì)性肺炎,，之前曾長期使用MTX及LEF患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎幾率更高[5],。來氟米特（LEF）：2004年報道稱，日本16名接受LEF治療RA患者中,，有5名死亡,。此外還有研究表明：長期接受LEF治療的RA患者可出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎、肺纖維化,。但LEF應用與間質(zhì)性肺炎發(fā)生確切相關(guān)性尚不明確[5],。柳氮磺吡啶（SSZ）：使用SSZ治療RA時，常用聯(lián)合療法,，可能會引起肺炎,。國外報道與SSZ治療相關(guān)肺部疾病，包括非特異性間質(zhì)性肺炎,、肉芽腫性肺病,、閉塞性細支氣管炎和胸腔積液等[5],。從以上數(shù)據(jù)中可以看出csDMARDs在長期應用的過程中有一定的局限性,，csDMARDs臨床上有時也會選擇生物制劑DMARDs或者靶向合成DMARDs作為維持治療，但這類藥物長期使用同樣存在副作用,。生物制劑DMARDs或靶向合成DMARDs長期使用的不良反應 生物制劑及靶向合成DMARDs與csDMARDs相比,，起效更快，療效持續(xù)性也較好,，利于病情的緩解及持續(xù)控制csDMARDs,。但在長期使用的過程中還應警惕其在治療中不良反應的發(fā)生。生物制劑的短期的不良反應,，主要包括注射部位反應,，如局部疼痛，紅斑及皮疹,，以及肺部感染,，帶狀皰疹，結(jié)核復發(fā),，病毒活動等等,。而長期的不良反應主要有：肉芽腫疾病，白細胞減少,，胃腸道穿孔,、血液系統(tǒng)毒性、惡性腫瘤等[6],，其中最常見不良反應還是呼吸系統(tǒng)感染[7],。根據(jù)澳大利亞風濕協(xié)會數(shù)據(jù)庫進行描述性分析,，分析624例RA患者接受6個月生物制劑治療后肺部疾病發(fā)生情況，開始使用生物制劑治療6個月后,，肺部疾病發(fā)生率為8.8%,，共有113人發(fā)生感染，其中10例肺部感染,，中度肺部感染發(fā)生率最高,，為4.4%[8]。
由此可見,，長期使用生物制劑可導致不同程度呼吸系統(tǒng)感染,，因此生物制劑在可觀療效前提下也帶來了新的安全性問題。在用藥的過程中,，應該給予密切關(guān)注,。
雖然csDMARDs以及生物制劑對于RA的治療均展示出了強有力優(yōu)勢，但在長期使用的過程中,，也帶來了不容忽視的不良反應,，而且生物制劑一般價格昂貴，給RA患者增加很多經(jīng)濟負擔,。那么是否有這樣一種既兼顧療效,，不良反應又少而且價格適宜的藥物呢？經(jīng)過科研人員的不懈努力,，追求標本兼治的新型DMARDs-艾拉莫德誕生了,，其優(yōu)越性主要體現(xiàn)在近期的鎮(zhèn)痛作用及遠期骨保護作用。這是因為艾拉莫德作用機制全面,，可同時作用于T,、B淋巴細胞、快速降低ESR,、CRP,、ACPA及RF指標[10]；此外還可以抑制TNF-α,、IL-1β,、IL-6等促炎因子生成，抗骨吸收,，刺激Osx表達,，促進成骨細胞分化，形成全面骨保護[9],；而且還可通過B細胞抑制免疫球蛋白lgG,、lgM表達此外，艾拉莫德還有一定的抑制前列素釋放的作用，發(fā)揮一定的抗炎鎮(zhèn)痛的療效[10],。基于上述機制可見,，艾拉莫德具有鎮(zhèn)痛、骨保護,、抑制炎癥因子等多重作用,，這使得其在RA的治療中占有絕對的優(yōu)勢。在一項比較艾拉莫德（IGU）和MTX單藥治療RA,，其肝臟安全性的多中心雙盲試驗中我們發(fā)現(xiàn)：IGU單藥的肝毒性低于MTX單藥,。
上文中我們已提到不同的傳統(tǒng)DMARDs藥物有不同的副作用，聯(lián)合治療時可能造成副作用的累積,。有研究對比艾拉莫德（IGU）與來氟米特（LEF）單藥治療RA,， 2個月后，艾拉莫德組患者治療有效率93.3%顯著高于來氟米特組73.3%,，不良反應發(fā)生率的數(shù)值艾拉莫德組低于來氟米特組[11],。另外，一項持續(xù)16周的聯(lián)合治療研究顯示：與MTX聯(lián)合來氟米特比較,，MTX聯(lián)合艾拉莫德對難治性RA患者具有較好的臨床療效,，且療效更快，不良反應少[12],。綜上,，RA的治療是一個漫長和持久的過程，因此對于藥物的選擇尤為重要,，不同階段的患者需要采取不同的治療方案,，在治療的過程中,，應時刻警惕患者用藥產(chǎn)生的不良反應,，合理安全給藥。
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