在乳腺癌中,，巨噬細胞占總細胞質量的50%,，作為乳腺腫瘤的主要成分，TAMs是關鍵的協(xié)調者,。由于TAMs主要特征是可塑性和異質性,。因此，在不同刺激下,，TAMs對腫瘤的作用并不相同,。巨噬細胞根據(jù)腫瘤微環(huán)境的改變特異性地發(fā)揮腫瘤抑制或腫瘤促進作用，一般分化為經(jīng)典活化巨噬細胞M1型和替代活化巨噬細胞M2型,。M1型巨噬細胞被Th1細胞因子如干擾素-γ（IFN-γ）或脂多糖（LPS）等激活,，分泌促炎因子例如IL-12、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）,、腫瘤壞死因子α（TNF-α）,，并發(fā)揮促炎和抗腫瘤反應的作用。因此,，M1型巨噬細胞可以在一定程度上抑制腫瘤細胞對宿主的侵襲,。與M1型巨噬細胞不同，M2型巨噬細胞被Th2細胞因子或免疫復合物激活,，并分為3個亞群,。M2a巨噬細胞由IL-4和IL-13激活，在免疫復合物和TLR配體的作用下,，巨噬細胞被極化成M2b表型,，M2a和M2b表型均具有抗炎功能和促腫瘤發(fā)生的特性。在糖皮質激素和IL-10的作用下,，巨噬細胞被極化為M2c型巨噬細胞,，并具有免疫抑制活性。M2型巨噬細胞通過分泌IL-10,、轉化生長因子β（TGF-β）和血管內皮生長因子（VEGF）等發(fā)揮其促癌作用,。

M1和M2型巨噬細胞間的平衡是維持宿主體內平衡和炎癥反應所必需的。各種研究表明腫瘤微環(huán)境中，TAMs主要向M2型巨噬細胞極化,，并促使腫瘤向惡性腫瘤進展,。TAMs在乳腺癌中的作用還需要進一步探索，其可能是乳腺癌潛在的治療靶點,。

2.1 TAMs加重乳腺癌過程中炎癥反應

乳腺癌惡化與長期的慢性炎癥相關,，炎癥條件下浸潤的巨噬細胞由各種趨化因子調節(jié)。腫瘤細胞分泌炎性趨化因子,，在趨化因子作用下,，單核細胞/巨噬細胞被募集到炎性組織中。趨化因子（CCL2）通過增加炎癥反應參與乳腺癌細胞的增殖和腫瘤生長,。乳腺癌中高水平CCl-2與TAMs相關,。有臨床病理證實巨噬細胞和CCL2在各種類型的癌癥（如胰腺癌,、卵巢癌和乳腺癌）中表達增加,。在腫瘤微環(huán)境中，CCL2將單核細胞極化為M2型巨噬細胞,，與趨化因子和各種細胞因子如集落刺激因子-1（CSF-1）參與TAMs募集以促進腫瘤生長和轉移,。CSF-1不僅調節(jié)TAMs募集，還參與VEGF產生,，形成促進腫瘤進展的高密度血管網(wǎng)絡,。因此，阻斷CSF-1可減緩腫瘤生長速度并提高患者生存率,。巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)是多效細胞因子,，參與腫瘤發(fā)展和宿主免疫調節(jié)，慢性炎癥和癌癥相關聯(lián),，加重乳腺癌過程中的炎癥反應,。在不同類型癌癥（如前列腺癌和乳腺癌）的腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)，MIF水平升高,。因此,，在各種炎性趨化因子的作用下，TAMs加重乳腺癌過程中的炎癥反應,。

2.2 TAMs促進乳腺癌血管生成

乳腺癌是血管生成依賴性腫瘤,。腫瘤相關巨噬細胞通過向微環(huán)境中釋放生長因子、細胞因子和趨化因子來增強血管生成并增加腫瘤中的微血管密度,，從而維持乳腺癌細胞增殖和轉移,。Li W等通過免疫組化評估Ras、CD68和CD34的表達,。CD68陽性細胞的數(shù)量代表巨噬細胞的浸潤,，CD34陽性細胞為血管內皮細胞。用巨噬細胞條件培養(yǎng)基處理乳腺癌細胞，并通過實時PCR檢測K-,，H-和N-Ras的表達,，Ras基因表達與TAMs浸潤呈正相關，均參與血管生成,。血管生成是乳腺癌轉移的關鍵步驟,，致癌Ras基因促進癌癥微環(huán)境的重塑，TAMs是存在于微環(huán)境中并促進血管生成和轉移的突出炎性細胞群,。乳腺癌中Ras過度表達可能會引起TAMs浸潤,，進一步促進血管生成和癌癥進展。Wang J等通過HUVEC遷移實驗,、管形成實驗和絨毛膜尿囊膜實驗證實槐耳提取物能抑制巨噬細胞誘導的血管生成,，并降低MMP2、MMP9和VEGF的表達,。該研究不僅揭示了TAMs在乳腺癌血管生成中的重要作用,，更為靶向TAMs抑制乳腺癌血管生成的新機制提供了依據(jù)。

2.3 TAMs與信號通路

巨噬細胞作為腫瘤微環(huán)境的關鍵參與者,，在癌癥治療中有著重要作用,。Notch信號通路在進化上高度保守，通過相鄰細胞之間的相互作用調節(jié)細胞,、組織,、器官的分化和發(fā)育。Notch信號通路參與TAM分化和腫瘤生長,。腫瘤細胞通過分泌趨化因子和炎性細胞因子從循環(huán)中募集單核細胞,。末端分化的TAM可能需要Notch信號傳導。在腫瘤微環(huán)境中,，通過細胞因子環(huán)境和經(jīng)典Notch信號通路的調節(jié),，新募集的單核細胞轉變?yōu)榇傺仔曰蚩寡仔訲AMs。Franklin等使用小鼠的乳腺癌動物模型研究發(fā)現(xiàn)TAMs是從血液炎癥單核細胞中募集的,，并且指出這些TAMs與單核細胞的終末分化是CSL/RBP-jκ依賴性,，表明經(jīng)典Notch信號通路在TAM分化中起重要作用。因此,，TAM中Notch信號通路可以作為宿主抗癌免疫的藥物靶點,。

NF-κB-復合物活化誘導幾種促炎介質，如TNF-α,、IL-1β和COX-2表達,。COX-2是癌癥相關的炎癥介質，在各種類型癌癥中上調,，催化前列腺素E2合成,。在腫瘤環(huán)境中，這些炎癥介質和陽性免疫細胞的激活改變了乳腺癌相關基因的表達。I-κB激酶-α（IKKα）蛋白是炎癥和致癌作用的關鍵調節(jié)因子,，通過磷酸化和降解來控制NF-κB通路,。研究表明，轉錄因子IKKα減少了抗腫瘤M1樣巨噬細胞向腫瘤組織的浸潤,。而NF-κBp50抑制巨噬細胞向M1型巨噬細胞極化,。

此外，STAT,、Wnt等信號通路都與癌癥發(fā)展過程中TAMs相關,。因此，研究這些信號通路如何參與腫瘤生長過程有重要的臨床意義,。

2.4 TAM促進乳腺癌進展

在乳腺癌中,，TAMs通過分泌各種生長因子直接引起細胞增殖，例如表皮生長因子（EGF）,、轉化生長因子TGF-β,、血小板衍生生長因子（PDGF）和促血管生成的血管內皮生長因子VEGF。TAMs還負調節(jié)激素受體的分泌,，例如雌激素受體（ER）,，人表皮受體-2(Her-2）和孕酮受體（PR），這三種受體作為乳腺癌治療的已知靶點,，與乳腺癌治療的預后息息相關。

在乳腺癌發(fā)展過程中,，TAMs促使癌癥轉移并使化療藥物耐藥,，降低機體對化療藥物的敏感性，而癌相關細胞的化療耐藥是患者預后差的主要原因,。一些研究表明,，高循環(huán)VEGF水平取決于原發(fā)性腫瘤和人體抑癌基因p53中TAMs浸潤的數(shù)量。此外,，在無氧糖酵解期間,，腫瘤細胞分泌乳酸，通過促使巨噬細胞分化并用大量VEGF-A和精氨酸酶-I來促進腫瘤生長,。TAMs還分泌蛋白酶,，組織蛋白酶在巨噬細胞浸潤過程中上調，其降解細胞外基質,，例如MMP-9,，其在血管生成和腫瘤進展中具有重要作用。此外,，乳腺導管浸潤癌中TAMs比例升高導致血管生成增加和生存率降低,。

乳腺癌中TAMs通過各種途徑促進腫瘤生長和轉移。綜上，腫瘤微環(huán)境中釋放出各種類型的細胞因子,、趨化因子和免疫抑制可溶性因子,，促進腫瘤的進展和轉移。

TAMs正在成為臨床腫瘤治療的重要靶標,。在目前的研究中,，TAMs主要通過以下幾種方式抗腫瘤：抑制巨噬細胞募集到腫瘤中，消除TAMs以及將TAMs轉化為抗腫瘤M1型,，并阻斷TAMs向M2型極化,。

3.1 抑制巨噬細胞招募

在乳腺癌過程中，腫瘤組織釋放細胞因子,、趨化因子和生長因子,，從而將巨噬細胞募集腫瘤組織中。CCL2和CSF-1的分泌使TAMs增加,，靶向抑制CCL2/CCR2和CSF/CSFR信號軸,，減少來自骨髓的單核細胞，從而減少了巨噬細胞在乳腺腫瘤中的浸潤,。有研究證明,，結合抗炎劑抑制巨噬細胞浸潤和CCL2在臨床乳腺癌和前列腺癌中的分泌，能夠抑制腫瘤生長,。

M-CSF是另一種在腫瘤微環(huán)境中影響TAMs密度的細胞因子,。有研究報道，M-CSF過度表達與攜帶腫瘤的宿主中巨噬細胞數(shù)量呈正相關,，致使乳腺癌患者的總體生存率降低,。因此M-CSF也是抑制巨噬細胞募集的重要靶標。Kubota Y等使用骨質疏松小鼠證明缺乏M-CSF將減少LYVE-1（+）和LYVE1（-）巨噬細胞含量,，從而導致血管和淋巴管發(fā)育的缺陷,。在小鼠骨肉瘤中，抑制M-CSF可有效阻止腫瘤血管生成和淋巴管生成,，并破壞細胞外基質,。與VEGF阻斷相反，M-CSF抑制作用的中斷不會促進血管快速再生,。連續(xù)M-CSF抑制作用不會影響腫瘤以外的健康血管和淋巴系統(tǒng),。這些研究結果提示，M-CSF受體抑制劑GW2580和JNJ-28312141能夠減少腫瘤中TAMs數(shù)量并抑制腫瘤進展,、血管生成和轉移,。

3.2 消除TAMs

通過啟動細胞凋亡局部殺死和清除促腫瘤發(fā)生的TAMs是治療乳腺癌的另一種特異性治療策略。臨床中,，誘導巨噬細胞凋亡的藥物應用廣泛,?？鼓[瘤細胞毒性藥物，如5-Fu,、多西紫杉醇和紫杉烷具有消除M2型巨噬細胞和髓樣抑制細胞（MDSC）的特性,，而治療有助于增加腫瘤中M1型巨噬細胞的數(shù)量。Belgiovine C等研究發(fā)現(xiàn)氯膦酸鹽具有選擇性細胞毒性,，能夠消除巨噬細胞并抑制腫瘤細胞增殖,，同時誘導細胞凋亡。臨床上,，唑來膦酸有效地增強了乳腺癌患者的生存期,，其選擇性地降低MMP9表達，阻止TAMs成熟,，抑制乳腺腫瘤中血管生成,。

3.3 促使TAMs轉化為抗腫瘤M1型巨噬細胞

腫瘤早期的巨噬細胞具有殺瘤功能并抑制腫瘤生長。在腫瘤微環(huán)境中,，巨噬細胞極化主要取決于局部細胞因子的活性,。Th1細胞因子，如TNF,、IL-12和IFN分泌促炎性M1型巨噬細胞,，Th2細胞因子，如IL-4,、IL-10,、IL-13和TGFβ促使TAM向M2型巨噬細胞極化。影響這些因素可以靶向治療乳腺癌,。如NF-κB和STAT途徑主要調節(jié)Th1細胞因子的轉錄,，激活NF-κb可通過TLR信號傳導導致M1型巨噬細胞殺腫瘤作用增強。激活NF-κB藥物,，如抗體介導的Toll樣受體激動劑（TLRs）的激活，通過TLR先天信號傳導提高M1型巨噬細胞的殺腫瘤活性,。

3.4 阻斷TAMs向M2型巨噬細胞極化

抑制TAMs向M2型巨噬細胞分化是治療乳腺癌的另一種方式,。STAT3和STAT6在M2樣TAM中的細胞因子和生長因子信號傳導中起重要作用。在各種癌癥中,，STAT3持續(xù)被激活并在腫瘤血管生成中起關鍵作用,。目前，許多STAT3抑制劑正在臨床試驗中,。WP1066是一種小分子,，是JAK2和STAT3信號傳導的抑制劑，可選擇性地誘導CD80和CD86表達,，并減少乳腺癌中的腫瘤增殖和血管生成,。體外研究證明,，索拉非尼可抑制STAT3表達，恢復巨噬細胞中IL-12產生,，并有效逆轉TAMs的免疫抑制細胞因子譜,。許多化學藥物具有抑制M2型巨噬細胞的能力。順鉑誘導巨噬細胞募集到腫瘤中,，增加NF-κB活化和一氧化氮的產生,，這進一步增強了殺腫瘤活性。阿片類藥物通過多種機制表現(xiàn)出廣泛的抑制腫瘤發(fā)展和轉移的作用,。嗎啡通過阻斷乳腺癌中IL-4信號傳導和激活MMP-9分泌來減少M2型巨噬細胞,。

3.5 TAMs與乳腺癌免疫治療

與其他類型的腫瘤相比，乳腺癌具有弱免疫原性和較低的突變負荷,。而最近幾年研究發(fā)現(xiàn),，乳腺腫瘤免疫靶向治療程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配體(PD-L1)的相關免疫治療在臨床中取得了一定的成果，是當前乳腺腫瘤免疫靶向治療的研究熱點,。

受體—配體相互作用可能是抑制腫瘤的一種途徑,。PD-L1是主要參與負調控外周組織T細胞功能的PD-1配體，在多種癌癥中表達,。當PD-1與PD-L1結合時,，T細胞活化受到抑制。因此,，破壞這種調控系統(tǒng)成為免疫療法中最有吸引力的治療靶標之一,。腫瘤微環(huán)境中，多種因素均參與PD-L1調控,，巨噬細胞作為腫瘤微環(huán)境中較為常見的基質細胞,，探索其對腫瘤細胞PD-1/PD-L1表達的影響具有重要意義。謝帥等將誘導完成的M1/M2巨噬細胞分別與乳腺癌細胞共培養(yǎng),，檢測乳腺癌細胞中PD-L1表達,，并進一步檢測巨噬細胞細胞因子變化及乳腺癌細胞信號通路活化途徑。結果證實,，M1/M2型巨噬細胞均可上調人乳腺癌細胞PD-L1表達,，其中M1型巨噬細胞主要是通過分泌IFN-γ活化MCF-7細胞JAK-Stat1信號通路上調PD-L1表達。郭興等研究發(fā)現(xiàn),，CD169+巨噬細胞在乳腺癌小鼠模型中通過高表達PD-L1抑制CD8+T細胞,，從而發(fā)揮免疫抑制作用，進而促進腫瘤進展,，清除CD169+巨噬細胞能夠增加CD8+T細胞在乳腺癌小鼠模型內的數(shù)量,，抑制腫瘤生長和轉移等惡性行為,，同時對腫瘤引起的相關副腫瘤綜合征有一定的抑制作用,。腫瘤相關巨噬細胞是主要的抑制性免疫細胞,，臨床研究表明TAM與乳腺癌患者的生存率降低相關。尹亭亭證實,，小鼠乳腺癌模型中,，Aurora-A抑制劑通過清除促腫瘤的髓系細胞以及增加抗腫瘤T淋巴細胞的浸潤直接重塑腫瘤微環(huán)境，從而抑制腫瘤生長,。Alisertib選擇性促進MDSC和TAM的凋亡,。同時，Alisertib聯(lián)合抗PD-L1抗體對抑制乳腺腫瘤有協(xié)同功效,，證明了Aurora-A抑制對免疫微環(huán)境的影響,。

靶向PD-1/PD-L1治療乳腺癌在臨床當中已經(jīng)取得一定療效。如Atezolizumab,、PD-1單抗(pembrolizumab),、Nivolumab等藥的使用，然而,，其具體機制仍值得進一步探索,，這些藥物在腫瘤微環(huán)境當中如何起作用，與TAMs是否相關,，仍是廣大科研工作者們進一步研究熱點,。

TAMs在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，可能通過抑制腫瘤中巨噬細胞募集,，消除TAMs,，以及將TAMs轉化為抗腫瘤M1型，并阻斷TAMs向M2型極化等方式靶向,。然而,，如何具體將這些方法應用到臨床需進一步探究。了解巨噬細胞如何轉化為TAMs,，探討TAMs如何與腫瘤細胞相互作用,，如何將其具體應用到臨床中乳腺癌的治療，對乳腺癌患者意義重大,。