王永勝教授首先提到,，新輔助治療用于乳腺癌已有逾40年的歷史,，在評(píng)估/改善患者預(yù)后、體內(nèi)藥敏試驗(yàn)、原發(fā)腫瘤/腋窩淋巴結(jié)降期以及個(gè)體化輔助放療方面具有重要的意義,。其研究設(shè)計(jì)發(fā)展也經(jīng)歷了多個(gè)階段,，當(dāng)前新輔助治療同樣具有較為廣泛的前景，但乳腺癌新輔助治療的適應(yīng)證不再僅僅依據(jù)臨床分期,，而應(yīng)結(jié)合腫瘤分子分型,、臨床分期及患者意愿?jìng)€(gè)體化確定。

目前,，HER2 EBC靶向治療從單一模式向多臨床決策點(diǎn),、多靶向藥物治療模式演變。HER2 EBC患者新輔助治療可顯著提高pCR率,，既往多項(xiàng)研究結(jié)果顯示,，與單靶治療相比，抗HER2雙靶治療可將pCR率穩(wěn)定在60%以上,。在ADAPT研究HER2 /HR-人群中,，pCR率更是高達(dá)90.5%。

在降階治療方面，新輔助治療也呈現(xiàn)了較為明確的作用,。由于含蒽環(huán)化療方案對(duì)患者有一定的心臟毒性,，當(dāng)前臨床中“去蒽環(huán)”呼聲較高。BCIRG006研究10.3年隨訪結(jié)果表明,，TCH方案心臟毒性更低,、繼發(fā)性白血病更少，且其淋巴結(jié)陽(yáng)性亞組分析顯示,，有無(wú)蒽環(huán)對(duì)三組患者DFS療效影響并不大,。

TRAIN-2是一項(xiàng)評(píng)估有無(wú)蒽環(huán)類化療藥物聯(lián)合雙靶用于II-III期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者新輔助治療的臨床研究。隨訪3年結(jié)果顯示,，有無(wú)蒽環(huán)類藥物對(duì)其主要終點(diǎn)pCR,、次要終點(diǎn)患者3年EFS和OS均無(wú)顯著差異，亦不受激素受體狀態(tài)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目影響,。

在縮短療程方面,，NOAH研究首先確立了曲妥珠單抗的地位，并顯示出全程化療聯(lián)合靶向新輔助治療pCR提升與無(wú)病生存及總生存改善的顯著相關(guān)性,。之后,，NeoALTTO、NeoSphere和PEONY研究均證實(shí)半程化療聯(lián)合雙靶向較聯(lián)合單靶向新輔助治療亦可進(jìn)一步提升pCR,，奠定了雙靶早期新輔助的臨床地位,；但其弱化化療,、突出靶向作用的試驗(yàn)設(shè)導(dǎo)致pCR與預(yù)后的相關(guān)性降低、不利于降期外科/放療處理（半程化療pCR率39.3%,，遠(yuǎn)低于TCbHP/AC-THP的60%以上）,、不利于后續(xù)輔助強(qiáng)化治療的施行以及不符合當(dāng)前指南推薦的有效患者術(shù)前完成全程化療?？s短療程的單藥紫杉類聯(lián)合雙靶向新輔助療程降階梯需要等待COMPASS研究結(jié)果,，在具體臨床應(yīng)用中應(yīng)平衡局部區(qū)域處理獲益與縮短療程化療降階的獲益。

PHERGAIN在免化療方向上繼續(xù)進(jìn)行了探索,，旨在通過(guò)PET/CT對(duì)于初期應(yīng)用化療與否的病例進(jìn)行分型,，新輔助內(nèi)分泌聯(lián)合雙靶向治療的pCR可達(dá)35.4%。另一方面,，PHERGAIN研究的結(jié)果證實(shí),，PET/CT對(duì)于應(yīng)用TCHP的pCR率具有較好的早期預(yù)測(cè)作用，PET/CT有早期反應(yīng)的患者pCR較無(wú)反應(yīng)的pCR率高六倍以上,。

對(duì)于新輔助療效不佳的患者,，各指南給出的后續(xù)處理推薦也不盡相同。NCCN和CBCS指南推薦無(wú)反應(yīng)后采取手術(shù),、放療和更換全身治療的方案,；而AGO推薦采用無(wú)交叉耐藥的其他全身治療方案。王教授認(rèn)為對(duì)于具有新輔助化療指征的高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)患者,，控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的意義遠(yuǎn)大于控制局部區(qū)域進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),。

對(duì)于接受新輔助治療的患者，可能會(huì)出現(xiàn)兩種狀態(tài)即達(dá)到pCR和non-pCR,，進(jìn)一步的輔助治療應(yīng)該如何開(kāi)展是當(dāng)前面臨的一個(gè)重要問(wèn)題,。已有研究表明，HER2 EBC患者在接受雙靶新輔助治療后,，患者雖達(dá)到pCR,，但仍然面臨著復(fù)發(fā)/死亡的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)這一現(xiàn)象,，王教授介紹了T-DM1在新輔助治療中目前扮演的角色,，并分析了KATHERINE研究結(jié)果給臨床帶來(lái)的重要意義。

在2020 CSCO的乳腺癌指南中,，HER2 乳腺癌的輔助治療策略發(fā)生了改變,，提出對(duì)于未達(dá)pCR患者，術(shù)前抗HER2治療僅使用曲妥珠單抗者輔助治療可考慮T-DM1（1B）,；而對(duì)于術(shù)前抗HER2使用雙靶治療未達(dá)pCR者,，也可考慮T-DM1（1B）。這一指南的改變主要基于KATHERINE研究,。KATHERINE研究結(jié)果顯示,，新輔助靶向治療non-pCR患者輔助治療應(yīng)用T-DM1,，可顯著提高患者的iDFS,。且無(wú)論激素受體狀態(tài),、淋巴結(jié)狀態(tài)、采用何種新輔助抗HER2方案,，T-DM1各亞組iDFS均顯示獲益,。而對(duì)于新輔助治療后具有微小殘留病灶的患者，T-DM1也能大幅降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),，這充分證明了T-DM1的優(yōu)勢(shì),。基于T-DM1存在的巨大優(yōu)勢(shì),，當(dāng)前臨床關(guān)注的另一個(gè)重要問(wèn)題是針對(duì)臨床確定non-pCR的患者,，T-DM1使用時(shí)機(jī)是否可以前移？

同時(shí),，在新輔助治療后使用TKI的價(jià)值也得到了廣泛關(guān)注,。EXTENET研究探索了新輔助治療后使用奈拉替尼對(duì)于iDFS的影響。5年隨訪中,，奈拉替尼對(duì)于HR 的患者產(chǎn)生了極大的iDFS獲益,，但對(duì)于HR-患者則無(wú)明顯效果；針對(duì)新輔助治療后non-pCR的HR 患者,，奈拉替尼同樣顯著提高了iDFS,。目前尚在進(jìn)行的HR-BLTN-III-EBC研究進(jìn)一步考察了新輔助治療24周后non-pCR患者使用TKI的獲益情況。

最后,，王教授對(duì)于HER2 EBC的系統(tǒng)性治療策略進(jìn)行了總結(jié)和展望,。目前，HER2 EBC靶向治療從單一模式,，向多臨床決策點(diǎn),、多靶向藥物治療模式演變。對(duì)于HER2 EBC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的判定需要臨床多維度考量,，選擇最強(qiáng)治愈策略,，這不只需要對(duì)于預(yù)后因素進(jìn)行精準(zhǔn)判斷，還有賴于輔助方案的精準(zhǔn)選擇,。淋巴結(jié)狀態(tài),、HR狀態(tài)、腫瘤大小,、病理分級(jí),、脈管浸潤(rùn)和年齡、新輔助后pCR狀態(tài)等都是患者要考慮的因素,。

曲妥珠單抗在各個(gè)場(chǎng)景下的價(jià)值都已被廣泛證實(shí),，包括基礎(chǔ)化療降階,、與化療的聯(lián)用以及新輔助治療后對(duì)于non-pCR患者的輔助治療；而APHINITY研究進(jìn)一步奠定了曲帕雙靶在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位：整體ITT人群持續(xù)獲益,，雙靶療法同時(shí)降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),；對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性的人群，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)獲益則更為顯著,。曲帕雙靶輔助治療HER2 乳腺癌無(wú)病生存超過(guò)90%,，距離治愈的理想無(wú)比接近；即使具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HER2 EBC患者也可能從曲帕雙靶中獲益,。在目前涉及雙靶治療的研究中,，APHINITY，KRISITINE和KAITLIN都證明雙靶療法3年期DFS獲益達(dá)到94%以上,，證明了其對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群風(fēng)險(xiǎn)管控中的有力作用,。

隨著臨床證據(jù)的不斷完善，抗HER2治療的升階越來(lái)越為人們所肯定,，EBC的最終治愈目標(biāo)也越來(lái)越近,。

專家簡(jiǎn)介

王永勝

二級(jí)教授 博士生導(dǎo)師

山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心主任

山東省抗癌協(xié)會(huì)靶向治療分會(huì)主委

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)副主委

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)國(guó)際醫(yī)療交流分會(huì)副主委

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專家委員會(huì)常委

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤分會(huì)乳腺癌學(xué)組副組長(zhǎng)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)乳腺癌學(xué)組委員

國(guó)家衛(wèi)健委乳腺癌診療規(guī)范專家組成員

GBCC國(guó)際指導(dǎo)專家委員會(huì)成員