之前認(rèn)為健康者的肺部是無(wú)菌的,，但最近的高通量測(cè)序研究結(jié)果顯示肺部也存在微生物菌群^[10]。肺微生物菌群隨肺區(qū)域的不同而變化,，同時(shí)還與免疫狀態(tài)有關(guān),。Mtb通過氣溶膠感染^[11]，部分接觸者能夠在細(xì)菌建立潛伏感染之前清除進(jìn)入體內(nèi)的細(xì)菌,，但是相關(guān)的機(jī)制尚不清楚,。一種猜測(cè)是這類人群的微生物菌群具有特異性，可通過先天免疫反應(yīng)清除初始感染,。對(duì)于這個(gè)假說(shuō)的間接證據(jù)是通過野生小鼠和無(wú)菌小鼠的轉(zhuǎn)錄組比較,，發(fā)現(xiàn)先天淋巴樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜^[12]、髓樣細(xì)胞的發(fā)育和功能^[13,14,15]及黏液層形成^[16]存在差異,。另外,，Mtb建立感染后，會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫反應(yīng),，這種狀態(tài)伴隨著Mtb特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)的建立,，可以通過TST/IGRA檢測(cè)。不同人群有不同的檢測(cè)結(jié)果,，差別可能是由于不同人群微生物菌群產(chǎn)生不同代謝產(chǎn)物,，代謝產(chǎn)物對(duì)宿主免疫系統(tǒng)有重要條件作用^[17,18]。今后,，通過比較活動(dòng)性TB患者與同等暴露的IGRA＋和IGRA－家庭接觸者的微生物菌群組分和分度及代謝產(chǎn)物,，發(fā)現(xiàn)與宿主免疫反應(yīng)的關(guān)聯(lián)，將為疫苗設(shè)計(jì),、菌劑的開發(fā)提供科學(xué)指導(dǎo),。

如上所述，微生物菌群通過調(diào)控宿主的營(yíng)養(yǎng),、代謝和免疫狀況影響TB的進(jìn)程,。一項(xiàng)研究顯示，在人類中,，腸道幽門螺桿菌(HP)感染改變了Mtb感染的敏感性及活動(dòng)性TB的發(fā)展^[19],。在動(dòng)物模型中，與未感染HP的小鼠相比，感染HP的小鼠氣溶膠感染Mtb表現(xiàn)為肺部炎癥(CD4和CD8 T淋巴細(xì)胞激活)和嚴(yán)重的肺組織病變^[20,21],。腸道HP共感染改變了對(duì)Mtb感染的敏感性及活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)展,，這種遠(yuǎn)端影響可能與微生物菌群中分泌的新陳代謝物有關(guān)。如,，肺部金黃色葡萄球菌和百日咳桿菌導(dǎo)致宿主體內(nèi)葡萄糖代謝失調(diào)^[22,23,24],，糖代謝在Mtb感染的宿主免疫應(yīng)答中起重要作用——Mtb感染建立后，進(jìn)入肺部的巨噬細(xì)胞,、感染的細(xì)胞從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒?，抑制白?xì)胞介素(IL)－1β的產(chǎn)生同時(shí)促進(jìn)IL-10合成，這條途徑的改變促進(jìn)了感染細(xì)胞內(nèi)Mtb的生長(zhǎng)^[25],。與臨床觀察相印證的是高血糖的糖尿病患者患TB的風(fēng)險(xiǎn)高^[26,27],。Mtb感染小鼠實(shí)驗(yàn)中可以觀察到宿主糖代謝的改變以響應(yīng)Mtb感染，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Glut1上調(diào)^[28],；糖酵解抑制CD8^＋ T淋巴細(xì)胞效應(yīng)^[29]。葡萄糖的攝取對(duì)于B淋巴細(xì)胞增殖和抗體的產(chǎn)生也是必需的^[30,31],。最近的一項(xiàng)針對(duì)感染HIV的南非人中肺部菌群的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),，由潛伏感染到活動(dòng)性TB的轉(zhuǎn)化過程與微生物菌群存在關(guān)聯(lián)^[32]，這些患者中肺部厭氧菌數(shù)量增加,，其中有普氏菌,，其能產(chǎn)生丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸，這些代謝物抑制Mtb的免疫反應(yīng),，從而增加Mtb的易感性,；丙酸和丁酸還可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-18，調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞向漿細(xì)胞分化,、抗體產(chǎn)生和IgA類轉(zhuǎn)換^[33],。丁酸鹽抑制分枝桿菌抗原特異性IFN-γ和IL-17反應(yīng)，導(dǎo)致肺部分枝桿菌抗原特異性FOXP3^＋調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞增加^[32,33],。綜上所述,，肺部微生物菌群的波動(dòng)導(dǎo)致厭氧菌水平升高、短鏈脂肪酸增加,，進(jìn)而免疫效應(yīng)功能受到抑制,，增加TB進(jìn)程。另外,，一項(xiàng)小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),，梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的吲哚-3-丙酸(IPA)^[34]在體外和肺外部位均表現(xiàn)出抗結(jié)核活性^[35]。Negatu等^[35]研究認(rèn)為,，腸道菌群產(chǎn)生的芳香族氨基酸的類似物IPA抑制色氨酸的合成,，從而抑制Mtb的生長(zhǎng)。另外，微生物菌群產(chǎn)生的代謝物影響免疫遞呈,，Mtb的脂類和糖化的脂類抗原利用CD1遞呈刺激T淋巴細(xì)胞應(yīng)答^[36],。綜上所述，微生物菌群產(chǎn)生的代謝物,，如葡萄糖,、短鏈脂肪酸和芳香族氨基酸的類似物IPA直接影響Mtb的生長(zhǎng)或影響感染宿主的免疫調(diào)控，進(jìn)而間接影響TB活動(dòng)發(fā)展,，但具體分子機(jī)制尚待進(jìn)一步闡釋,。

抗生素是引起微生物群擾動(dòng)的主要原因，因?yàn)榭股厥怯脕?lái)特異性和/或廣泛殺死細(xì)菌的化合物^[37],。TB的治療是化學(xué)治療,，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的指導(dǎo)方針，藥物敏感性TB的治療是每天多次口服抗生素至少6個(gè)月^[38],，這是全球使用時(shí)間最長(zhǎng)的抗生素治療方案之一,。在TB治療中使用的4種一線抗生素中，R對(duì)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性細(xì)菌具有廣譜活性,。H,、E和Z則專門針對(duì)Mtb，其中的H和Z需要被Mtb特異性酶激活后,，方可抑制或殺死Mtb^[39,40,41],。TB化療與微生物菌群的基本問題包括TB化療是否會(huì)導(dǎo)致宿主微生物菌群的破壞和患者產(chǎn)生不良反應(yīng)，TB治療療效與微生物菌群組成的相關(guān)性,。

目前,，TB化療對(duì)微生物菌群影響的研究很少。一項(xiàng)HRZE治療對(duì)小鼠腸道菌群的影響顯示,，H,、R和Z多聯(lián)療法治療1 d后，細(xì)菌的多樣性降低,，預(yù)示微生物菌群結(jié)構(gòu)受到了干擾,，2周后菌群結(jié)構(gòu)達(dá)到平衡，這種狀態(tài)維持達(dá)3個(gè)月^[42],。當(dāng)給予單一藥物療法時(shí)(單獨(dú)使用H,、R或Z)，只有R能使多樣性降低^[43],，這可能是由于R是廣譜抗生素,，其他2個(gè)是Mtb特異性的抗生素。治愈TB所需要的長(zhǎng)期化療對(duì)微生物菌群有長(zhǎng)期不利影響,，可達(dá)14個(gè)月^[44],。在抗生素戒斷后,，未發(fā)現(xiàn)α多樣性(不同細(xì)菌的數(shù)量或相對(duì)豐度的均勻性)的變化，但是乳桿菌減少,、擬桿菌和變形桿菌增加,，這些改變的種群屬于宿主免疫調(diào)節(jié)劑，其分泌的代謝物調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),。例如,，擬桿菌產(chǎn)生的多糖通過上調(diào)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Tregs)介導(dǎo)黏膜耐受^[45]。乳桿菌通過直接結(jié)合模式識(shí)別受體調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答^[46],，而普氏菌增強(qiáng)了Th17相關(guān)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥^[47],。TB治療可能會(huì)不同程度地消耗人類微生物群中'2型'T淋巴細(xì)胞抗原決定簇，它們與微生物菌群中的細(xì)菌序列有更高的同源性,，有TB史的患者識(shí)別率低于無(wú)TB史的患者,，這種T淋巴細(xì)胞識(shí)別的損失，可以解釋有TB史的患者復(fù)發(fā)率高^[48],?？傊股氐氖褂脮?huì)影響腸道菌群的數(shù)量和豐度,，這種影響對(duì)患者是長(zhǎng)期的,，不同藥物治療的效果也會(huì)不同。