靜脈-動脈體外膜肺氧合（VA-ECMO）是一項救命技術,，可為嚴重心源性休克或難治性心臟驟停的患者提供短暫的呼吸和循環(huán)支持,。在其潛在并發(fā)癥中，VA-ECMO可能通過各種病理生理學機制對肺功能產生不利影響,。血液成分與體外膜肺生物材料的相互作用會引發(fā)全身炎癥反應,，這可能會增加肺血管通透性并促進肺實質內中性粒細胞的俘獲。同時,，VA-ECMO通過胸主動脈內的逆向血流增加左心室（LV）后負荷,，導致LV充盈壓增加和肺充血。此外,，由于肺循環(huán)的部分分流和支氣管循環(huán)內搏動性血流的減少,，VA-ECMO可能導致長期的肺缺氧。最終,，這些異?？赡軐е鲁掷m(xù)的肺部炎癥和纖維化改變，并伴隨功能損害,，這可能會有損VA-ECMO的脫機,，并可能導致長期的肺功能障礙。這篇綜述介紹了VA-ECMO下肺損傷和功能障礙的機制,，并討論了預防和治療這些改變的潛在策略,。

關鍵詞：體外膜肺氧合，心源性休克,，肺損傷

       靜脈-動脈體外膜肺氧合（VA-ECMO）是一項救命技術,，可為難治性心源性休克或心臟驟停的患者提供呼吸和循環(huán)支持，這可能會給未來的治療決策爭取時間,，比如植入長期的心臟輔助裝置或心臟移植(HTX)。盡管VA-ECMO具有潛在的獲益,，但仍具有很高的發(fā)病率和死亡率,。其部分是由于患者的病情危重,，也歸因于VA-ECMO相關的并發(fā)癥，尤其是腎衰竭,、膿毒血癥,、出血,、血栓栓塞、肢體缺血和多臟器衰竭,。

       除了胸主動脈內VA-ECMO逆行血流引起左心室壓力超負荷導致的肺充血外，VA-ECMO引起的肺部并發(fā)癥較少被認識到,。除了這個特定方面,，在VA-ECMO裝置中，也有其他機制可能導致肺部損傷和功能障礙,。后者可以被比作一個簡化的體外循環(huán)（CPB）回路,，這兩種技術在肺部生理學方面都有共同的缺陷,。CPB可能會通過生物材料依賴和非生物材料依賴的因素,、術中肺塌陷,、肺循環(huán)分流以及CPB撤機后肺再灌注損傷現(xiàn)象來促進炎癥反應，從而導致心臟手術后肺功能的改變,。盡管這種過程在VA-ECMO期間減弱了,，但它們仍在支持的不同階段有不同程度的發(fā)生，并且可能持續(xù)數(shù)天或數(shù)周,。在這種情況下,，慢性炎癥反應、肺充血和肺缺血的聯(lián)合作用可能會導致巨大的形態(tài)和功能改變,，從而可能干擾患者的康復并損害計劃的整體治療策略,。在這篇綜述中，我們討論了VA-ECMO相關的肺部并發(fā)癥的病理生理學機制以及潛在的臨床意義,。

        血液與生物材料的接觸誘發(fā)全身性炎癥反應綜合征（SIRS）是體外循環(huán)的典型結果。盡管在CPB領域已經得到了廣泛研究,，但最近在VA-ECMO中也證實了這一點,。此外，接受VA-ECMO的患者病情都很危重,，并有嚴重的心源性休克,，這本身就能促進SIRS的發(fā)展。由于肺部廣泛的毛細血管床和實質內大量免疫細胞的存在,，導致肺是SIRS背景下炎性損傷的主要靶標,。因此，在ECMO下SIRS的發(fā)生為急性肺損傷的發(fā)展提供了非常有利的環(huán)境,。引發(fā)對生物材料的炎性反應的主要機制如下,。

      血液與VA-ECMO環(huán)路接觸會激活接觸系統(tǒng)（CS）和補體系統(tǒng)（圖1）。CS產生激肽釋放酶,，其激活單核細胞和多形核細胞（PMN）,，并觸發(fā)內源性的凝血級聯(lián)反應，從而迅速在循環(huán)系統(tǒng)中產生凝血酶和纖維蛋白,。凝血酶會激活血小板和內皮細胞（EC）,，并誘導分泌促炎介質和生長因子，如白介素6（IL-6）,、白介素8（IL-8）或血小板源性生長因子（PDGF）,。外源性凝血途徑的活化程度較小，主要是通過活化的單核細胞和ECs釋放的組織因子（TF）來激活,。CS還會產生緩激肽,，從而激活ECs和白細胞，并引起血液動力學的改變,，包括全身血管舒張和肺血管收縮,。補體的激活通過替代途徑發(fā)生，產生了能激活ECs的過敏毒素C3a和C5a。C5a還是白細胞趨化性的有效調節(jié)者,。補體激活的高峰發(fā)生在ECMO開始后的1-2小時內,，并在隨后的2到3天內逐漸下降。

圖1：VA-ECMO誘發(fā)肺損傷和功能障礙的主要機制,。左側：SIRS由血液與管路表面接觸引發(fā),。它激活體液級聯(lián)反應、血小板和白細胞,，最終導致EC損傷并使激活的PMN俘獲進入肺實質,。右側：EC損傷易于液體滲入肺泡腔和肺實質，導致肺水腫,，并由于肺靜脈壓力增加而加劇,。肺泡水腫和肺動脈灌注減少導致肺實質缺血，繼而維持慢性炎癥并促進血管新生和纖維化的產生,。

       血液-生物材料相互作用觸發(fā)的體液反應包括多種細胞因子的釋放,。而促炎和抗炎細胞因子之間的平衡在VA-ECMO啟動后數(shù)小時就達到了，最初的失衡有利于促炎細胞因子TNF-α,、IL-1β和IL-6對ECs的激活,，并促進肝臟釋放多種炎性蛋白，例如纖維蛋白原,、補體和C反應蛋白,。TNF-α通過上調促炎細胞因子和前列腺素的合成，激活PMNs和ECs,，以及刺激活性氧（ROS）的產生,，在早期炎癥反應的擴大中起重要作用。

       血小板通過與管壁表面接觸以及凝血酶和補體得到激活,?；罨难“宕龠M了促炎細胞因子、血栓素A2（TXA2）,、血小板活化因子（PAF）,、P-選擇素和血清素的生成。TXA2介導ECs激活和局部血管收縮,，而血清素和P-選擇素促進PMN-內皮相互作用,。血小板在VA-ECMO開始時活化程度最大，在數(shù)小時至數(shù)天內逐漸降低,，但會持續(xù)存在,。EC激活導致它們從基底膜脫離并松解緊密連接，隨著內皮下水腫的進展引起血管通透性增加,。此外,，活化的ECs會上調粘附分子的表達,，有利于PMN粘附和跨內皮遷移，同時它們還會釋放細胞因子,、組織因子和ROS,。循環(huán)中的PMN、單核細胞和巨噬細胞會自發(fā)的被管道表面激活,。此外,，PMNs還會被補體、組胺,、血清素和PAF激活,，從而促進它們與ECs的粘附、滲出,、組織浸潤以及釋放細胞毒性介質,，包括蛋白酶、細胞因子和ROS,。

       與CPB不同的是,，VA-ECMO通常會維持數(shù)天。最初的顯著SIRS會逐漸降低,，主要是通過逐步建立反調節(jié)機制導致代償性抗炎反應和可能的生物材料失活,。當然,，在VA-ECMO實施后數(shù)天仍能觀察到延遲的持續(xù)性炎癥反應,，其潛在的機制可能是由于循環(huán)內存在低濃度的內毒素，這可以維持補體的激活,、細胞因子的釋放和ROS的生成,，從而引發(fā)敗血癥樣炎癥反應。肺部低血流量引起的低水平炎癥反應是另一個潛在的機制（見下文）,。

       在這種情況下,，已經提出了一些潛在的治療方法來下調炎癥反應并可能改善肺的結局。用聚甲基戊烯氧合器代替硅氧合器可減少胸部X線片上肺部炎癥的放射學表現(xiàn),，VA-ECMO的患者服用類固醇可縮短機械通氣時間,，盡管這沒有任何生存獲益。

       外周（股-股）VA-ECMO提供了非生理性血流,，導致了顯著的血流動力學不穩(wěn)定（圖1）,。胸主動脈內逆行注入的血液會增加LV后負荷，并阻礙主動脈瓣的打開,，同時增加心肌需氧量,。在發(fā)生心源性休克的情況下，這些失調可能會使左室功能惡化,，并顯著降低左室心搏量,。此外，如果LV殘余功能不足以允許主動脈瓣打開，則會發(fā)生進行性的LV擴張,，這是由于肺和支氣管靜脈有持續(xù)不斷的靜脈血液回流進入左心房,，以及通過心最小靜脈進入LV，導致LV舒張末期壓力進行性增加,。最壞的是,，擴張的左心腔內血液瘀滯可能會促進血凝塊的形成，并誘發(fā)肺靜脈血栓形成,。

       肺充血的連續(xù)發(fā)展是由于左室壓力升高的被動上行傳導而來的,。在VA-ECMO誘導的SIRS環(huán)境下，血管通透性的增加加強了肺血管外水的積聚,。后負荷增加,、左心室擴張和肺充血的程度取決于幾個參數(shù)，包括VA-ECMO流量,、全身血管阻力和左心室殘余功能,。

      肺充血可能通過兩種機制危害肺實質細胞的氧合功能。首先,，間質水腫增加了肺泡-毛細血管屏障的厚度,，也就是氧在肺泡與實質細胞之間的擴散距離，而氧合主要取決于氧從肺泡間隙的擴散,。其次,，肺泡水腫導致局部肺泡PO2（PAO2）明顯降低。肺泡上皮細胞正常暴露于100mmHg以上的PAO2中,，對PAO2低于50mmHg的缺氧很敏感,，這種情況可能發(fā)生在肺水腫充血的肺泡中。肺泡缺氧會破壞細胞間的連接,，損害屏障通透性,，阻礙肺泡液的清除和肺細胞產生表面活性劑，誘導局部血管收縮和血管新生,，最終引發(fā)局部和全身的炎癥,。因此，VA-ECMO期間的肺充血形成了一個惡性循環(huán),，VA-ECMO引起的SIRS和LV壓力超負荷促進了肺水腫,，肺水腫導致的肺泡缺氧進而維持了SIRS。肺泡出血是肺充血和ECLS期間抗凝治療的另一個常見后果,。雖然大咯血很少發(fā)生,，但局部肺泡出血很常見，并維持了局部的炎癥變化,。

       胸部X線是評估肺充血的最簡單檢查,，雖然片子解讀會因常見的異常情況如肺炎,、肺不張或肺泡出血而變得復雜。胸部超聲是評估間質水腫,、胸腔積液和肺實變的一種有效且可靠的替代方法,。超聲心動圖檢查應該是強制性的，因為它可以顯示左心擴張和心臟充血的間接征象,，例如自發(fā)的對比回聲或心腔中“淤滯”的存在,，以及主動脈瓣關閉不全。在心源性休克患者中使用肺動脈導管（PAC）進行血流動力學監(jiān)測可以改善生存率,，特別是在機械心臟支持的病例中,。PAC通過顯示升高的左側充盈壓，特別有助于識別患者的心臟擴張,。已經被證實,，將肺動脈舒張壓值> 25mmHg（作為肺毛細血管楔壓的替代）與胸部X線檢查發(fā)現(xiàn)的肺水腫影像相結合，可以識別出亞臨床性LV擴張的患者,。盡管這些數(shù)據需要進一步驗證,，但現(xiàn)在大多數(shù)專家都主張采用PAC來幫助管理VA-ECMO患者。

       VA-ECMO期間嚴重的肺充血與預后不良相關,，必須進行治療,。正性肌力藥物增加心臟收縮力，促進主動脈瓣打開,，并降低LV擴張和充盈壓,。只要存在殘余左室射血并能維持外周血液灌注，就應考慮減少VA-ECMO流量以降低左心室后負荷,。主動脈內球囊反搏（IABP）的置入是減少LV后負荷的進一步選擇,。如Bréchot等人所證實的,，IABP聯(lián)合VA-ECMO相對于單獨使用VA-ECMO與較低的靜水性肺水腫發(fā)生率和較短的機械通氣時間獨立相關,。最近的一項meta分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用IABP可以降低院內死亡和住院時間,。

        如果先前的步驟未能減輕肺水腫,，則必須通過經皮房間隔方法或通過外科手術或經主動脈的辦法從左心房或LV尖置入排放管，對左心腔進行直接減負荷（“排空”）,。另外Impella裝置（Abiomed,，Danvers，MA）可能是另一種允許左心室卸載的有效裝置,。最近Eliet等人發(fā)現(xiàn),，Impella?不僅可以降低左室舒張容積，還可以增加肺血流量,。這些VA-ECMO期間心臟卸載的不同方法是最近幾篇綜述廣泛關注的問題,。

未完待續(xù),；