導(dǎo)語：反轉(zhuǎn)反轉(zhuǎn)再反轉(zhuǎn)！魚油到底該不該用于ASCVD防治,？第十四屆東方心臟病學(xué)會議（OCC2020）于2020年5月28日拉開帷幕,。由于疫情影響,，今年的OCC會議采用全新的在線形式,，通過連線直播，將位于天南海北的專家連接在一起,，為大家?guī)砹艘粓鰞?nèi)容豐富的學(xué)術(shù)盛宴,。OCC2020以“開放、創(chuàng)新,、合作”為主題,，展現(xiàn)國際心血管病領(lǐng)域的新技術(shù)、新理念和新進展,。2018年9月,，彭博社首頁發(fā)表了一篇題為“魚油作為藥物用于心臟健康是最罕見的藥物領(lǐng)域突破”的文章。2019年12月,，美國FDA宣布,，批準高純度魚油制劑Vascepa（二十碳五烯酸乙酯，IPE）用于甘油三酯水平升高且伴有至少2種其他心血管疾病危險因素的心血管疾病或糖尿病患者,，以降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險,。一時，魚油大熱,，風(fēng)頭無二,。REDUCE-IT研究助力魚油預(yù)防寫入指南 Vascepa膠囊是一種單分子處方產(chǎn)品,，由以乙酯形式的ω-3脂肪酸組成（EPA），而上述適應(yīng)癥的獲批主要基于REDUCE-IT研究的結(jié)果,。REDUCE-IT研究于2018AHA會議上公布,，并同期發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志。這是一項隨機對照試驗,，共納入8179名患者,，其中70%確診心血管疾病，30%有糖尿病和其他危險因素,?；€狀態(tài)下,，LDL-C中位值為75mg/dL（均接受他汀治療）,，TG中位值為216mg/dL。在試驗期間,，受試者隨機分為兩組,，分別接受EPA乙酯和安慰劑4g/d。隨訪時間為4.9年,，主要終點為主要不良心血管事件,，包括心血管死亡、非致死性心梗,、非致死性卒中,、冠脈血運重建或不穩(wěn)定型心絞痛。振奮人心的是,，在這項研究中,，EPA（4g/d）使主要終點風(fēng)險降低了25%。可以說,，將REDUCE-IT研究看作一個里程碑式的研究也并不過分,。REDUCE-IT研究首次證實可通過藥物降低甘油三酯而得到心血管獲益，證實了甘油三酯水平增高與ASCVD之間的密切關(guān)系,。此外,，REDUCE-IT研究還首次證明了ω-3脂肪酸可以在高甘油三酯患者群體中作為他汀的輔助治療使用，在降低甘油三酯的同時有心血管硬終點的顯著獲益,。基于REDUCE-IT研究,，美國糖尿病、歐洲心臟病/歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會和國家脂質(zhì)協(xié)會等多個專業(yè)學(xué)會指南已經(jīng)將魚油用于ASCVD二級預(yù)防和糖尿病一級預(yù)防,。STRENGTH研究終止,，魚油保護作用被質(zhì)疑 光看這些內(nèi)容，您是不是認為魚油可以用于ASCVD的防治是板上釘釘?shù)氖铝?？?019年12月時,，可能這一結(jié)論是有理有據(jù),，令人信服的。但很快,，另一項研究橫空出世,。III期STRENGTH研究是一項隨機、雙盲,、安慰劑對照,、全球多中心的心血管終點研究，共納入13086例正在接受他汀類藥物治療的混合型血脂異常且心血管風(fēng)險較高的患者,。研究的主要目的是評估Epanova 4g（由EPA和DHA組成）和安慰劑在降低入組患者的MACE風(fēng)險上的療效和安全性,。原本STRENGTH試驗預(yù)計在2020年下半年公布主要結(jié)果，但就在2020年1月份,，STRENGTH研究被宣布終止,，原因是，獨立數(shù)據(jù)檢測委員會認為,，Epanova不太可能降低混合型血脂異?；颊叩男难茱L(fēng)險。隨后,，REDUCE-IT研究的結(jié)果開始被質(zhì)疑,，魚油制劑是否對心血管有保護作用？是否只有EPA有益,，DHA無益,，EPA和DHA混合物也無益？學(xué)術(shù)界對此爭論不休,。到2020年3月,，ACC上公布了一項REDUCE-IT研究EPA相關(guān)亞組分析結(jié)果,。研究結(jié)果顯示,，從基線到第一年，與安慰劑相比,，高純度EPA（IPE）可使患者EPA水平增加386%,，使DHA水平降低2.9%（P=0.0015）。根據(jù)IPE組患者的EPA水平進行三分位數(shù)分組,，IPE組EPA的三分位數(shù)與心血管事件發(fā)生率的降低具有強烈的負相關(guān)關(guān)系,。最高EPA三分位組的相對風(fēng)險降低了37%，是最低三分位組的2.5倍（P<0.0001）,。在將IPE組和安慰劑組的患者數(shù)據(jù)混合起來進行匯總分析時,，這種強烈的負相關(guān)關(guān)系仍然成立。
圖表 3 EPA三分位數(shù)與心血管事件發(fā)生率
這項亞組分析研究表明,，IPE的初始心血管獲益程度和時間與EPA水平密切相關(guān),，EPA水平可能是IPE心血管獲益的關(guān)鍵機制,。在IPE治療過程中，患者所達到的EPA水平與心血管事件,、心臟病發(fā)作,、卒中、冠狀動脈血運重建,、不穩(wěn)定心絞痛,、心臟驟停、新發(fā)心力衰竭或任何原因死亡率的發(fā)生顯著相關(guān),。說了這么多研究，那么魚油到底是否可以用于ASCVD的防治,？識別適合EPA或魚油治療的患者人群或許是關(guān)鍵,。這里需要提到一個概念——OMEGA-3指數(shù)。OMEGA-3指數(shù)是EPA和DHA占紅細胞脂肪酸的百分比,，是EPA和DHA組織水平的標志,。OMEGA-3指數(shù)在理想范圍內(nèi)（8%-12%）與改善心臟、大腦和眼睛健康有關(guān),。OMEGA-3指數(shù)與飲食,、種族等相關(guān)，如日本人群的OMEGA-3指數(shù)水平相對歐美人群而言,，較為理想,。META分析顯示，OMEGA-3指數(shù)是致命性冠心病風(fēng)險的預(yù)測指標,，OMEGA-3指數(shù)為8%的人死于冠心病的風(fēng)險比指數(shù)為4%的人低35%,。在另一項研究中發(fā)現(xiàn)，OMEGA-3指數(shù)與全因死亡風(fēng)險顯著相關(guān),。FRAMINGHAN研究發(fā)現(xiàn),，相對全因死亡風(fēng)險與OMEGA-3指數(shù)相關(guān)，而在同一模型中,，死亡風(fēng)險與膽固醇水平無關(guān),。在最新的心血管疾病試驗中，如ASCEND研究,、VITAL研究,、REDUCE-IT研究等，盡管部分研究結(jié)果為陰性結(jié)果,，但若將OMEGA-3指數(shù)高的人群單獨分析,，可以發(fā)現(xiàn)，OMEGA-3指數(shù)高的人群都可以從魚油治療中獲益。在2020OCC的血脂-動脈粥樣硬化論壇上，各大咖專家同樣就ω-3脂肪酸（魚油）用于ASCVD防治是時候了嗎,？這一主題發(fā)表了精彩的觀點,。梁春教授：值得關(guān)注的一點是，REDUCE-IT研究和STRENGTH研究使用的安慰劑是相同的嗎,？REDUCE-IT研究使用礦物油作為安慰劑,，而礦物油可以減少他汀類藥物吸收，同時具有促炎作用,。這種差別是值得關(guān)注和思考的,。鄭興教授：基于證據(jù)，或許以后臨床上可以將OMEGA-3指數(shù)作為常規(guī)檢測項目,，尤其針對一些符合REDUCE-IT研究對象的高危人群,，以指導(dǎo)臨床治療。王連生教授：魚油是一個老話題,，但REDUCE-IT研究重新將這個老話題喚醒,。但想讓它重新打個翻身仗，需要更多的研究證據(jù)支持,，研究設(shè)計也需要進一步完善,。張大慶教授：OMEGA-3指數(shù)是十分重要的指標，但針對每個人進行檢測不是一個現(xiàn)實的方法,。那么如何篩選適合使用魚油防治的ASCVD患者,，我認為有幾個人群值得關(guān)注，首先是REDUCE-IT研究的入選人群,，這一人群是使用四周以上他汀的ASCVD患者,，TG至少在1.5以上。使用他汀治療的ASCVD患者的TG水平是是否使用EPA治療的一個較為簡單的指標,，但閾值尚需討論,。再者是VITAL研究，盡管其為陰性結(jié)果,，但在此研究中有一個亞組,，高血壓,、糖尿病,、非裔美國人或魚類攝入量每周<100g的人群，在亞組分析中是顯著獲益的,。最后值得注意的是,，在REDUCE-IT研究中，入選的亞裔只占3%，而中國人的飲食習(xí)慣與歐美有很大差異,，這點需要關(guān)注。沈玲紅教授：關(guān)于魚油,，一直以來學(xué)術(shù)界有諸多爭議,，可能是有改善，但并不顯著,。未來是否有可能從基礎(chǔ)研究出發(fā),，從機制的角度，如通路等,，幫助找到針對的獲益人群,。馮六六教授：在此之前，有一項針對一級預(yù)防的VITAL研究,，最終結(jié)果為陰性,。這項研究的問題在于劑量,，使用的魚油大約在1g。也就是說,，在一級預(yù)防以及小劑量使用中,，ω-3沒有起到心血管預(yù)防作用。而REDUCE-IT針對的是ASCVD中高?；颊?，使用的是4g高純度EPA。因此我認為,，人群的選擇和劑量的選擇是值得思考的,。
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