小細(xì)胞肺癌是肺癌其中的一種分型

小細(xì)胞肺癌的起源不明,，一般認(rèn)為小細(xì)胞肺癌起源于支氣管粘膜或腺上皮內(nèi)的Kulchitsky細(xì)胞（嗜銀細(xì)胞）,。從肺癌的組織學(xué)分型來(lái)說(shuō)，分為腺癌,、鱗癌,、小細(xì)胞肺癌和大細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌約占肺癌的15%,，SCLC的亞型包括小細(xì)胞癌與合并的小細(xì)胞癌（含NSCLC成分的SCLC）,。從2015年WHO的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分型來(lái)看，類癌可以分為典型類癌和非典型類癌,，其中肺癌約占神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的20%,，SCLC占絕大多數(shù)，約為15%,。

侵襲性,、高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，肺癌中預(yù)后最差的類型

小細(xì)胞肺癌是一種低分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤,，約占肺癌的15%-20%,，高度惡性。發(fā)病年齡較輕（40－50歲），幾乎都是吸煙患者,。小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)較快,，侵襲力較強(qiáng)，轉(zhuǎn)移發(fā)生早,。對(duì)放療和化療較敏感,，對(duì)初始化療高度敏感，但大部分患者2年內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),。SCLC的生存率較低（與NSCLC比較,，5年生存率：6% vs. 21%）。

小細(xì)胞肺癌通常見于主支氣管和葉支氣管,，約70%病例表現(xiàn)為肺門周圍腫塊,。患者典型表現(xiàn)為瞬時(shí)記憶,、呼吸困難的癥狀與持續(xù)咳嗽,，或者是痰中帶血，與吸煙有一定的相關(guān)性,。

病理表現(xiàn)

SCLC是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）的一種形式,，NET可分為SCLC、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌,、非典型癌與典型癌,。SCLC的亞型包括小細(xì)胞肺癌與混合小細(xì)胞肺癌（含NSCLC成分的SCLC），混合型小細(xì)胞肺癌占所有SCLC病例的10～25%,。

相比較于NSCLC：截然不同的兩個(gè)癌種

多基因變異,，無(wú)驅(qū)動(dòng)靶點(diǎn)

SCLC的特征是多個(gè)基因變異，突變通常都是很差的治療靶點(diǎn),，包括RB1,、TP53等。與NSCLC發(fā)現(xiàn)了驅(qū)動(dòng)基因并且靶向藥物成功治療不同,，SCLC的變異沒有獲批的靶向藥物,。基因變異的表達(dá)可重疊,，因?yàn)樗鼈儾⒉皇窍嗷ヅ懦獾摹?/p>

三十年道阻且長(zhǎng)：治療領(lǐng)域存在巨大未被滿足需求

小細(xì)胞肺癌經(jīng)過(guò)30年歷程，很多上世紀(jì)的臨床研究還在進(jìn)行,。但是到目前為止,，至少在前幾年都沒有非常好的用于臨床的其他治療方法。1980s以來(lái),，含鉑雙藥方案仍是小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療,，但與先前的治療相比,，比如全腦放療、胸部放療等,，總生存期仍未突破一年,。所以，治療領(lǐng)域中的需求并沒有被滿足,。

曾經(jīng)在靶向治療后,，有很多基因突變的患者可以選擇不住院，在家里就能得到很好的治療,，只要到醫(yī)院隨訪就可以,。有段時(shí)間病房里有很多小細(xì)胞肺癌患者，因?yàn)槟挲g相對(duì)較輕,，以中央型為主,，呼吸道癥狀會(huì)非常嚴(yán)重，沒有好的藥物用于治療,，含鉑雙藥仍然是小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療,。

SCLC化療的前世今生

回顧小細(xì)胞肺癌的一線、二線治療來(lái)看,，從80年代到90年代末,，一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案為順鉑+依托泊苷或卡鉑+依托泊苷。1996年,，二線治療可以加入拓?fù)涮婵怠?/p>

1985：首次確認(rèn)依托泊苷+鉑類一線治療SCLC標(biāo)準(zhǔn)地位

在加拿大4家研究中心進(jìn)行的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)，確立了EP方案在SCLC一線治療中的地位,。

這個(gè)化療方案最早于1985年發(fā)表在JCO上,，當(dāng)時(shí)只入組了31名患者，其中20名廣泛期的SCLC患者,。在最后可評(píng)估的28名患者中,，CR率和PR率都達(dá)到了43%。這給EP方案一線治療提供了有力的支撐,。后來(lái)研究者們又試圖尋找更強(qiáng)有力的化療組合方案,。將伊利替康聯(lián)合卡鉑方案（IP）與EP進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)IP方案也并不次于EP方案,。

這給ES-SCLC患者又增加了一個(gè)化療選擇,。但總體上來(lái)說(shuō)，不管是EP方案還是IP方案,，ES-SCLC患者的mOS僅能達(dá)到10個(gè)月左右,。雖然ES-SCLC患者對(duì)化療的ORR很高，但是疾病又會(huì)很快進(jìn)展,，PFS非常短,。這也是小細(xì)胞癌的一個(gè)特性，即對(duì)放化療敏感，但又很快進(jìn)展,，疾病控制時(shí)間短,。

結(jié)論：這些結(jié)果較標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療方案更佳，推薦將依托泊苷+順鉑作為禁忌使用以阿霉素為基礎(chǔ)的化療的SCLC患者的一線治療方案,。

歷經(jīng)數(shù)十載：一線治療依舊局限于鉑類化療,，生存獲益有限

廣泛期SCLC化療近期療效高（ORR60%-70%），但進(jìn)展快,。如果停止治療,，可能在一兩個(gè)月中病灶復(fù)發(fā)。中位PFS ~6月,；OS ~10月,。所以生存有限，近期的治療效果好,，但是對(duì)于PFS和OS而言,，如果病人能耐受不斷地、反復(fù)地化療和放療,，可能還能得到一定時(shí)間的穩(wěn)定,。

ES-SCLC二線治療療效有限

SCLC對(duì)化療敏感，但絕大部分SCLC患者都會(huì)復(fù)發(fā),。

2012年,，SCLC第二個(gè)研發(fā)階段

從1997年開始，對(duì)SCLC的研究戛然而止,，沒有新的藥物或治療的探索,，SCLC進(jìn)入了被遺忘的階段。直到2012年,，美國(guó)國(guó)會(huì)定義SCLC為難治性疾病,，世界范圍內(nèi)掀起了轉(zhuǎn)化研究的熱潮，很多潛在的分子靶點(diǎn)/信號(hào)通路被發(fā)現(xiàn),，甚至進(jìn)入臨床研究,，新的藥物和治療方式不斷涌現(xiàn)，SCLC進(jìn)入第二個(gè)黃金階段,。2012年,，SCLC開啟了免疫治療的篇章，試驗(yàn)藥物逐漸豐富,，治療方式逐漸多樣,，為SCLC的治療帶來(lái)了新希望。

美國(guó)國(guó)家癌癥局對(duì)于SCLC的定義以及美國(guó)NCI對(duì)SCLC攻克計(jì)劃

由于SCLC的疾病惡性程度,，美國(guó)國(guó)家癌癥局通過(guò)了「難治性癌癥研究法案」,，將SCLC定義為「反抗的,，頑固的、高度侵襲性腫瘤」,。

除新藥探索,，該科學(xué)計(jì)劃確定了五項(xiàng)針對(duì)SCLC的舉措：①組織收集的新工具和新的腫瘤分期模型；②SCLC的基因組分析,；③為有較高患病風(fēng)險(xiǎn)的人提供新的診斷測(cè)試,；④基于分子分型的療法；⑤對(duì)SCLC治療有效性和耐藥性的因素的研究,。

相關(guān)研究的常見藥物靶點(diǎn)

SCLC相關(guān)的常見藥物靶點(diǎn)包括：抗血管生成相關(guān)靶點(diǎn)包括：VEGFR,、FGFR、PDGFR等,；免疫相關(guān)靶點(diǎn)包括：CTLA-4,、PD-1；作用于SCLC細(xì)胞周期的主要靶點(diǎn)包括：Fucosyl-GM1,、PARP,、PD-L1等，PD-L1是一種通過(guò)與PD-1受體結(jié)合來(lái)負(fù)調(diào)控T細(xì)胞活化和增殖的抑制性配體,。上述靶點(diǎn)為SCLC藥物研發(fā)提供了方向,。針對(duì)這三類常見的藥物靶點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)臨床研究，看看能否找到治療小細(xì)胞肺癌的良好的手段,。

分子靶向治療SCLC的試驗(yàn)多以失敗告終

因?yàn)榉肿影悬c(diǎn)突變比較多,，所以研究以后均沒有得到臨床的療效，以失敗而告終,。失敗的原因包括SCLC遺傳變異復(fù)雜,，單靶點(diǎn)的抑制對(duì)小細(xì)胞肺癌治療作用有限，因?yàn)樗赡苡卸喟悬c(diǎn)共存,，以失敗而告終,。

總結(jié)：過(guò)往40年,，SCLC研究及治療發(fā)展歷程甚少突破 靶向探索失敗,。

SCLC免疫治療的崛起

1999年,，《The Lancet》發(fā)表文章首次揭示了免疫與SCLC患者生存之間的關(guān)系,。如果是小細(xì)胞肺癌合并肌無(wú)力綜合癥的患者相對(duì)于單純小細(xì)胞肺癌來(lái)說(shuō)，合并肌無(wú)力綜合癥的患者的生存時(shí)間可以達(dá)到17.3個(gè)月,，一般的小細(xì)胞肺癌為10個(gè)月,。因?yàn)榧o(wú)力綜合癥與電壓依賴性鈣通道有關(guān)，所以從這個(gè)文獻(xiàn)中提示自身免疫反應(yīng)組織腫瘤成長(zhǎng),，可能自身免疫性疾病的患者治療過(guò)程中療效會(huì)好,。

另外,，TP53相關(guān)的疫苗治療后，免疫反應(yīng)陽(yáng)性的小細(xì)胞肺癌患者對(duì)后續(xù)化療的緩解率和免疫反應(yīng)陰性相比,，分別為75%和30%,；免疫反應(yīng)陽(yáng)性的中位OS也比免疫反應(yīng)陰性的中位OS高，分別為12.1個(gè)月和9.6個(gè)月,。因此,，疫苗治療后免疫反應(yīng)陽(yáng)性的SCLC患者對(duì)后續(xù)化療的緩解率高，且該研究提示免疫治療在SCLC上或許也有一定的長(zhǎng)尾效應(yīng),。

腫瘤免疫循環(huán)是所有腫瘤免疫治療的基石

腫瘤免疫包括腫瘤細(xì)胞抗原釋放,、腫瘤抗原提呈、啟動(dòng)和激活,、T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤,、T細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤、T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞,、腫瘤細(xì)胞殺傷,。

腫瘤細(xì)胞微環(huán)境包括血管、免疫細(xì)胞,、成纖維細(xì)胞,、骨髓來(lái)源的炎癥細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等整個(gè)免疫循環(huán)的正/負(fù)調(diào)控因子,，他們共同決定著免疫治療的療效,。

98%SCLC吸煙相關(guān)，TMB高表達(dá),，顯示高免疫原性

已在多個(gè)瘤種中觀察到TMB與腫瘤免疫治療療效相關(guān),，包括NSCLC、膀胱癌,、結(jié)直腸癌和黑色素瘤,。

SCLC是具有免疫原性的腫瘤

盡管免疫系統(tǒng)受到抑制，但存在針對(duì)SCLC腫瘤持續(xù)的免疫反應(yīng),。比如小細(xì)胞肺癌中腫瘤浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞對(duì)預(yù)后的影響,，包括CD45+、CD8+,、CD4+等,。所以，不同的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)小細(xì)胞肺癌,，對(duì)預(yù)后的影響也不同,，但白細(xì)胞介素-2是一個(gè)不太好的指標(biāo)。

免疫治療為小細(xì)胞肺癌帶來(lái)了希望

基于上述的前期的研究,，免疫治療為小細(xì)胞肺癌帶來(lái)了希望,。在2018年9月在WCLC上發(fā)布了第一批數(shù)據(jù)（PFS和OS分析）,，使IMpower133成為第一項(xiàng)產(chǎn)生數(shù)據(jù)的III期一線CIT+化療試驗(yàn)，這是一個(gè)非常好的臨床結(jié)果,。還有2018年的IMpower133阿替利珠單抗+化療（ES）,，2019年的CASPIAN度伐利尤單抗±替西木單抗+化療（ES），驗(yàn)證了免疫治療對(duì)于小細(xì)胞肺癌的療效,。

II期Keynote158和Ib期Keynote028匯總：帕博利珠單抗治療后線SCLC

選擇人群是對(duì)既往治療失敗或進(jìn)展,、PD-L1表達(dá)大于等于1%的SCLC患者表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性和持久反應(yīng)。納入131例SCLC患者,，83例患者符合療效分析的條件,，36％的患者接受了≥3線治療。

CheckMate032納武利尤單抗單藥三線治療SCLC

納武利尤單抗 ± Ipilimumab治療復(fù)發(fā)性SCLC：I/II期CheckMate 032研究,，納入SCLC患者（N=217）,，入組標(biāo)準(zhǔn)也是既往接受過(guò)≥1線治療、未進(jìn)行過(guò)PD-L1挑選,。這樣的研究結(jié)果給三線SCLC帶來(lái)了一線之光,，因?yàn)槿€治療是比較后線的治療，納入了接受既往接受過(guò)≥2線治療的患者（n=109）：中位隨訪時(shí)間為28.3個(gè)月,，ORR：11.9％,，中位DoR：17.9個(gè)月，中位OS：5.6個(gè)月,，≥3級(jí)AEs：11.9％,。因此，NCCN指南推薦納武利尤單抗 ± ipilimumab用于治療初始治療后<6個(gè)月復(fù)發(fā)的患者,。

III期CheckMate331未能證實(shí)納武利尤單抗 2L療效

CheckMate451 納武利尤單抗±lpilimumab 1L維持治療鎩羽而歸

納武利尤單抗±lpilimumab作為一線維持治療,，也沒有取得比較好的臨床結(jié)果。

IMpower133：三十年首個(gè)改變指南的ES-SCLC一線免疫治療方案

從2016年-2017年5月,，來(lái)自26個(gè)國(guó)家106家研究中心的403例患者納入本項(xiàng)臨床研究,。

ITT人群中的OS更新

中位隨訪時(shí)間為22.9個(gè)月，Atezo+CP/ET的中位OS為12.3個(gè)月,，安慰劑+CP/ET的中位OS為10.3個(gè)月,。這是近30年ES-SCLC首個(gè)免疫聯(lián)合一線治療取得總生存獲益的Ⅲ期研究。

IMpower133達(dá)到OS/PFS獲益雙終點(diǎn)

泰圣奇?+卡鉑/依托泊苷顯著延緩廣泛期小細(xì)胞肺癌疾病進(jìn)展,，1年P(guān)FS率翻倍,。更長(zhǎng)的隨訪中,，生存獲益持續(xù),，超過(guò)1/3患者生存超過(guò)18個(gè)月。

免疫聯(lián)合化療較化療總體安全性相當(dāng)

在免疫治療中,，我們會(huì)更多關(guān)注免疫治療相關(guān)的安全事件,。從臨床中,，我們可以看到Atezolizumab的中位治療持續(xù)時(shí)間為4.7個(gè)月（范圍：0-29）。中位給藥次數(shù)：Atezolizumab：7次（范圍：1-39）,，化療：卡鉑4次,；依托泊苷12次（兩組相同）?？傮w安全性相當(dāng),，未發(fā)生新的安全性事件。兩個(gè)治療組均未觀察到5級(jí)免疫相關(guān)性AEs,，包括肝炎,、甲狀腺功能減退、免疫相關(guān)性肺炎等,。

研究真實(shí)病例分享

這是一位56歲的右側(cè)中央型的ES-SCLC患者,。基線有肺門的侵犯,、淋巴結(jié)侵犯,、上腔靜脈受壓；與基線相比,，第9個(gè)周期以后,，腫瘤有一定比例縮小,；第113周時(shí),，與基線相比，腫瘤還是持續(xù)縮小,。所以,，這個(gè)病人在2017年4月25日入組了IMpower133的臨床研究，他每年吸煙35包,，2017年4月21日診斷為右側(cè)中央型廣泛期小細(xì)胞肺癌,，除了胸腔積液以外，還有腹部淋巴結(jié)腫大,。到第113周,，病人仍為PR，依舊使用泰圣奇維持治療,。治療耐受性良好,，自第5周期開始出現(xiàn)無(wú)癥狀性甲狀腺功能減退，接受優(yōu)甲樂100 μg 1xtgl 治療,。

CASPIAN：進(jìn)一步證實(shí)了PD-L1聯(lián)合化療在ES SCLC一線治療的地位

目前該研究?jī)H公布Durvalumab/EP與EP兩組患者數(shù)據(jù)：EP由依托泊苷80-100mg/㎡聯(lián)合卡鉑 AUC 5-6或順鉑75-80mg/㎡組成,；根據(jù)研究者的判斷，患者可接受額外的2個(gè)周期EP（最長(zhǎng)共6個(gè)周期）和PCI治療,；EP后患者接受了額外的一次Tremelimumab給藥,。

KEYNOTE604：不同免疫抑制劑對(duì)于ES-SCLC的臨床療效不同

SCLC免疫治療的探索之路，如何讓SCLC從免疫治療中獲益更多,？

小細(xì)胞肺癌經(jīng)過(guò)30年的不斷努力,，從去年以來(lái)，治療過(guò)程當(dāng)中除了免疫治療以外都沒有被突破,。

> All comer approach 所有人群

在我們可以開始小細(xì)胞肺癌免疫治療以后,，在臨床過(guò)程中可以觀察臨床數(shù)據(jù)、上市后的藥物對(duì)病人的獲益或者相關(guān)的潛在副作用,。

早期臨床數(shù)據(jù)并不支持TC PD-L1表達(dá)與CIT反應(yīng)之間的相關(guān)性

腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性評(píng)分（TPS）：PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)（腫瘤細(xì)胞）/總體腫瘤細(xì)胞數(shù)x100,。復(fù)發(fā)性SCLC患者對(duì)pembrolizumab的應(yīng)答與TC PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)（KEYNOTE-028；n=28）,。在小細(xì)胞肺癌中還有很多需要探索的內(nèi)容,。

兩項(xiàng)III期1L ES-SCLC研究證實(shí)，PD-L1表達(dá)水平與OS無(wú)顯著相關(guān)性

> Start from 1L為何需要從一線開始

從NSCLC薈萃分析提示：早用免疫治療患者生存獲益更顯著

納入25項(xiàng)mNSCLC隨機(jī)臨床研究的薈萃分析（2003.01.01~2016.12.31）,，共計(jì)20013例患者,，探討里程碑率作為免疫治療研究替代終點(diǎn)的可行性。免疫治療組（先用免疫治療）的OS和PFS均顯著高于對(duì)照組（先用化療）,。

SCLC化療時(shí)代,，體能狀態(tài)影響治療療效

從療效評(píng)估可以看到，如果體能狀態(tài)好,，獲益的概率高,。所以PS是影響SCLC患者化療后治療選擇和30天死亡率的獨(dú)立相關(guān)因素。因此,，我們認(rèn)為體能狀態(tài)也是一個(gè)非常好的評(píng)判,。

SCLC一線治療至關(guān)重要，僅50%人群有機(jī)會(huì)進(jìn)入二線

小細(xì)胞肺癌一線治療至關(guān)重要,，原因是如果進(jìn)展以后,，僅50%人群有機(jī)會(huì)進(jìn)入二線治療。

臨床研究的啟示：免疫治療后線/維持治療盡管有小樣本提示有效,，但I(xiàn)II期研究提示2L/維持治療無(wú)生存獲益

> Opportunity for optimization

放療是SCLC重要治療手段,，優(yōu)化小細(xì)胞肺癌生存

在小細(xì)胞肺癌中，一直認(rèn)為放療是小細(xì)胞肺癌的重要治療手段,，也可以優(yōu)化小細(xì)胞肺癌生存,。因?yàn)?strong>放療對(duì)肺癌腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境具有潛在作用，放療也可以加強(qiáng)抗PD-1/抗PD-L1的療效,，比如上調(diào)腫瘤表面MHC-I和PD-L1表達(dá),、升高有益TILs比例及其活性、驅(qū)動(dòng)多克隆T細(xì)胞反應(yīng)、形成腫瘤抗原庫(kù),。另外，當(dāng)放療與ICIs聯(lián)用,，可能可以恢復(fù)需氧代謝和T細(xì)胞的mTOR信號(hào),，分化出效應(yīng)T細(xì)胞。所以對(duì)于小細(xì)胞肺癌而言,，放療也是一種很好的選擇機(jī)會(huì),。

2015年，CREST研究證實(shí)對(duì)于化療后CR的ES-SCLC患者,，給予胸部放療可顯著延緩疾病進(jìn)展,，延長(zhǎng)生存期

CHEST研究納入來(lái)自歐洲的498例對(duì)初始化療應(yīng)答良好的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，完成化療后隨機(jī)接受胸部放療（放療組）或未接受胸部放療（對(duì)照組）,，所有患者同時(shí)接受PCI,，旨在評(píng)估胸部放療治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的療效，主要終點(diǎn)為1年生存率,；次要終點(diǎn)為PFS,。

CREST研究證實(shí)，對(duì)于化療后CR的ES-SCLC患者,，給予胸部放療可顯著延緩疾病進(jìn)展,，延長(zhǎng)生存期。所以,，在既往小細(xì)胞肺癌治療的過(guò)程中,，會(huì)采用化療、放療的綜合治療手段,。

在新的時(shí)代,，免疫的時(shí)代，放療依舊是最好的協(xié)同,？

胸部放療聯(lián)合免疫治療,，是否可以提高胸部放療以外放療的價(jià)值？常規(guī)應(yīng)用鞏固胸部放療,，是否可以進(jìn)一步提升免疫治療的系統(tǒng)活性,？免疫治療是否可以：將部分既往需要常規(guī)PCI的ES-SCLC患者，轉(zhuǎn)變?yōu)榉e極MRI監(jiān)測(cè),？對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者,，免疫治療是否可以為SRS替代WBRT提供理論基礎(chǔ)？這些問題都值得我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>

未來(lái)SCLC的精準(zhǔn)治療,，也許是Biomarker的指導(dǎo)治療,、不同的SCLC分型、免疫新靶點(diǎn)的探索。這都是我們需要尋求的標(biāo)準(zhǔn),。

新的SCLC亞型分型預(yù)測(cè)不同的治療反應(yīng)

不同亞型的SCLC細(xì)胞對(duì)靶向治療和化療具有獨(dú)特的治療敏感性,。

未來(lái)，新的靶點(diǎn)?

未來(lái)還有很多新的靶點(diǎn)有待于臨床發(fā)現(xiàn),，用于臨床研究,，為小細(xì)胞肺癌提供更好的治療手段。

三十年來(lái),，廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療仍以EC/EP方案化療為主,，亟待新的治療方案。IMpower133是首個(gè)達(dá)到雙終點(diǎn)陽(yáng)性的1L ES-SCLC 免疫+化療方案,，目前已成為是ES-SCLC一線治療新標(biāo)準(zhǔn),，獲得NCCN指南一類優(yōu)選推薦，開啟ES-SCLC治療新時(shí)代,。一線免疫聯(lián)合化療治療獲益人群,、生物標(biāo)記物的選擇，需要將來(lái)進(jìn)行更深入的研究,。

陳閩江：在小細(xì)胞肺癌治療的這30年過(guò)程中,，化療還是晚期小細(xì)胞肺癌的治療基石，雖然近一年來(lái)IMpower133研究中化療聯(lián)合免疫在病人的PFS和OS上都達(dá)到了延長(zhǎng)的效果,，首個(gè)達(dá)到了一個(gè)雙終點(diǎn)的陽(yáng)性,。在這個(gè)藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用，進(jìn)入中國(guó)之后,，我們非常想聽聽您的意見,，您在治療晚期小細(xì)胞肺癌的過(guò)程中，對(duì)于免疫治療有什么樣的看法,？對(duì)這個(gè)研究的結(jié)果有一些怎樣的解讀,？

周建英：肺癌是我們的亞專科,。在很多地區(qū)的呼吸科中肺癌亞?？贫甲龅煤芎茫m然小細(xì)胞肺癌發(fā)病率占肺癌的15%-20%,，記得在3-4年以前我們科里轉(zhuǎn)上來(lái)的病人很多都是小細(xì)胞肺癌,，大概有幾個(gè)原因：第一因?yàn)樾〖?xì)胞沒有靶點(diǎn)突變，第二是因?yàn)橥ǔ２∏楸容^重,、中央型,、上下氣道堵塞、靜脈輸液困難等,。我們知道肺癌的三大致死原因,，第一個(gè)是顱內(nèi)轉(zhuǎn)移,，第二個(gè)是上氣道阻塞，第三個(gè)是惡性胸水,。

由于小細(xì)胞肺癌的治療手段很少,，只是含鉑雙藥的標(biāo)準(zhǔn)化療加上放療，放療對(duì)于ES-SCLC有時(shí)候也比較困難,。對(duì)小細(xì)胞肺癌來(lái)說(shuō),，如果能延長(zhǎng)中位PFS或OS的時(shí)間，病人能獲得后線治療的時(shí)間和機(jī)會(huì),，總生存時(shí)間可能會(huì)延長(zhǎng),。

另外,，因?yàn)檫@個(gè)藥物上市時(shí)間不長(zhǎng),，我們也在臨床中嘗試使用免疫治療加上含鉑雙藥化療一線治療ES-SCLC。在臨床實(shí)踐過(guò)程中,，我們還會(huì)做一些觀察,，即真實(shí)世界中是否也能做出這樣的一個(gè)單中心的分享。我覺得從評(píng)估來(lái)看,，療效還是不錯(cuò)的,。目前來(lái)說(shuō)，相關(guān)免疫不良事件發(fā)生率大概大于三級(jí)的一例都沒有發(fā)生（中心單位應(yīng)用數(shù)據(jù)還有限）生命是無(wú)價(jià)的,，在腫瘤治療的過(guò)程中可以延長(zhǎng),，還是非常不錯(cuò)的。希望藥物上市以后,，有更多的機(jī)會(huì)給更多的病人做一個(gè)選擇,，另外上市以后的研究還可以再進(jìn)行探索。

陳閩江：謝謝周教授,。我理解您的意思是因?yàn)樾〖?xì)胞肺癌這么多年以來(lái)在新的治療上的發(fā)展非常少,，對(duì)于治療上難以突破的一種疾病來(lái)說(shuō)，延長(zhǎng)了兩個(gè)月還是對(duì)患者有一個(gè)非常積極的意義的,，您在工作中其實(shí)也會(huì)建議病人在有條件的情況下,，嘗試這種免疫聯(lián)合化療的方式嗎？

周建英：是的,，首先要進(jìn)行評(píng)估,，第一個(gè)是病人的經(jīng)濟(jì)情況，第二個(gè)是病人的PS情況,，第三個(gè)還要評(píng)估病人具體的情況,，不是每個(gè)病人都適用，要做一些選擇,。因?yàn)檫@個(gè)藥物剛剛上市價(jià)格不是很便宜,，所以我認(rèn)為在治療過(guò)程中為了能獲得我們預(yù)計(jì)的臨床療效,，要進(jìn)行很好的評(píng)估。

陳閩江：對(duì)于晚期小細(xì)胞肺癌免疫聯(lián)合化療,，不像非小細(xì)胞肺癌可以根據(jù)TMB,、PD-L1的表達(dá)，對(duì)病人進(jìn)行更進(jìn)一步的個(gè)體化的選擇,。小細(xì)胞肺癌應(yīng)用免疫治療,，在病人選擇和生物標(biāo)志物的探索上，一直沒有太多的經(jīng)驗(yàn),，不知道周教授在生物標(biāo)志上對(duì)廣大的臨床工作者有沒有什么建議,，包括從臨床上的選擇和從科研角度上的探索。

周建英：從非小細(xì)胞肺癌來(lái)說(shuō),，如果沒有靶點(diǎn)突變,，驅(qū)動(dòng)基因陰性的非小細(xì)胞肺癌的話，我們會(huì)選擇化療加上免疫治療,。但是如果病人是腺癌,，基因突變?yōu)殛幮裕绻鸓D-L1高表達(dá),，單藥免疫治療可以作為一線治療的選擇,。如果PD-L1低表達(dá)或者不清楚的話，建議化療加上免疫治療,。

但是小細(xì)胞肺癌與之不同,，目前不認(rèn)為需要用PD-L1、TMB的指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè),，所以對(duì)小細(xì)胞肺癌來(lái)說(shuō),，目前仍然沒有良好的、可預(yù)測(cè)的,、提示預(yù)后的biomarker,，目前建議在小細(xì)胞肺癌中，如果PS評(píng)分良好,，局部病灶是廣泛型的,，而其他方面比如轉(zhuǎn)移的部位并不是非常多而且又是吸煙的病人，那么我們可以用免疫治療加EP這樣標(biāo)準(zhǔn)的方案進(jìn)行治療,?；熉?lián)合免疫治療作為廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療來(lái)選擇，如果未來(lái)有更好的biomarker出現(xiàn),，對(duì)臨床治療還是有幫助的,。

陳閩江：現(xiàn)在您的臨床工作中，會(huì)建議小細(xì)胞肺癌病人再進(jìn)一步做大套餐的多種基因突變的檢測(cè)或者PD-L1的染色嗎,？

周建英：對(duì)于小細(xì)胞肺癌來(lái)說(shuō),，病理科做一些常規(guī)的免疫組化以后,，一般不建議病人再去做。我覺得病人去做大panel檢測(cè)的話,，如果進(jìn)行一些臨床研究,，可以留一些血樣本、組織樣本,；如果對(duì)病人的治療沒有太多的幫助,，我們一般不選擇做大panel檢測(cè)。

陳閩江：謝謝周教授,。您剛才提到小細(xì)胞肺癌會(huì)有一些神經(jīng)內(nèi)分泌的并發(fā)癥,，在臨床中也經(jīng)常見到有些小細(xì)胞肺癌的病人出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，比如出現(xiàn)邊緣葉腦炎等,，那么這樣本身已經(jīng)有神經(jīng)系統(tǒng)副作用的小細(xì)胞肺癌,，應(yīng)用免疫治療是否會(huì)有新的擔(dān)憂？比如免疫系統(tǒng)相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)副作用,，可能會(huì)摻雜其中不好分辨,，對(duì)于這些病人用免疫治療有什么顧忌嗎,？

周建英：因?yàn)楝F(xiàn)在是一個(gè)剛開始使用的過(guò)程,，所以我覺得適應(yīng)癥還是抓得牢一點(diǎn)好。如果病人出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,，主管醫(yī)生仔細(xì)詢問病史,，診斷是原發(fā)病所致的，我認(rèn)為可以使用免疫治療,。如果是免疫治療以后再出現(xiàn),，要鑒別診斷看一下是不是免疫相關(guān)性肺炎。

陳閩江：剛才IMpower133研究中提到的阿替利珠單抗獲批用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療,，除此之外,，現(xiàn)在在指南中批準(zhǔn)可以用于小細(xì)胞肺癌的后線治療的藥物，還有K藥和O藥也會(huì)用于一些難治復(fù)發(fā)的耐藥的小細(xì)胞肺癌的治療,，您在工作中對(duì)這種不同的免疫治療的藥物如何選擇的,？

周建英：以前我們?cè)谟玫倪^(guò)程中，還是會(huì)選擇一些其他的PD-1這樣的免疫抑制劑作為病人的治療方式,。目前來(lái)說(shuō),，如果是一線治療，我還是會(huì)選擇有適應(yīng)癥的藥物,。后續(xù)的治療,，要和病人談清楚免疫相關(guān)性的不良事件。

陳閩江：有些醫(yī)院在呼吸科治療肺癌的病人,，有些肺癌的病人歸在腫瘤內(nèi)科,。作為呼吸醫(yī)生在肺癌的發(fā)展上,，與腫瘤科相比有什么獨(dú)到之處？因?yàn)樵诨煼矫?，大家針?duì)的治療方向都是相似的,，我們?cè)谧陨淼陌l(fā)展上有什么更值得注意的地方和發(fā)展的方向嗎？

周建英：我們從80年代就開始關(guān)注肺癌,。肺癌是個(gè)亞?？疲鼛啄攴伟┑陌l(fā)展勢(shì)頭很猛,，發(fā)病率很高,，也是高死亡性疾病。如果呼吸科沒有把肺癌這個(gè)亞?？坪芎玫囊?guī)范起來(lái)的話,，我覺得在學(xué)科的發(fā)展中存在欠缺。呼吸科和腫瘤內(nèi)科并不矛盾,，因?yàn)榉伟┱w病人量比較多,。對(duì)于呼吸科而言，與其他科室相比有兩方面的優(yōu)勢(shì)：第一,，呼吸科有支氣管鏡檢查,、肺穿刺活檢、胸腔鏡的手段,，這些都能開展,，對(duì)早期診斷存在優(yōu)勢(shì)；第二,，在治療過(guò)程中,，大家都會(huì)開始免疫治療，但是出現(xiàn)相關(guān)的副作用的過(guò)程中,，不一定每個(gè)學(xué)科都能很好的甄別出來(lái)的,。我們的團(tuán)隊(duì)在肺癌中能發(fā)展迅速，是因?yàn)槲覀儏⒓恿撕芏鄧?guó)際多中心臨床實(shí)驗(yàn),，包括前段時(shí)間發(fā)布的每個(gè)學(xué)科參加國(guó)際多中心臨床實(shí)驗(yàn),，我們參加global的項(xiàng)目排在全國(guó)前三，經(jīng)過(guò)這樣不斷的臨床實(shí)驗(yàn),，我們可以獲得第一手的資料,。我們做臨床實(shí)驗(yàn)，首先是質(zhì)量的把控,，其次就是在安全性方面可以早期發(fā)現(xiàn),，我們做得很好。

舉個(gè)例子,，在2019年的春節(jié),，我們也接了一個(gè)一線免疫治療加上化療的方案,，病人在春節(jié)以后打電話給我們，他有點(diǎn)胸悶,，然后就讓他回到醫(yī)院,，發(fā)現(xiàn)病人出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性心肌炎,，后來(lái)出現(xiàn)格淋巴綜合癥,，眼睛都不能睜開，所以整個(gè)春節(jié)都沒過(guò)好,。我們發(fā)現(xiàn)比較早,，很好的把這個(gè)病人救回來(lái) 僅注射一次，腫瘤病灶有40%縮小,，后來(lái)就不能打了,，一直持續(xù)這么穩(wěn)定。所以呼吸科在不良事件的處理中,，比如相關(guān)性肺炎的治療措施中,，我們還有非常好的呼吸科的功底在里面。但不論如何,，對(duì)于每個(gè)學(xué)科的亞?？苼?lái)說(shuō)，我覺得還是要均勻發(fā)展,，因?yàn)楝F(xiàn)在的疾病譜改變了很多,，以前重癥肺炎,、COPD,、多臟器功能不全，現(xiàn)在這樣的病人減少了,，而會(huì)出現(xiàn)疑難的多重耐藥的肺炎發(fā)生,，并且肺癌的發(fā)病率高，所以我想我們每個(gè)學(xué)科對(duì)亞?？朴眯穆銎饋?lái)的話,，對(duì)學(xué)科的發(fā)展還是很有利的。此外,，我們醫(yī)院有很強(qiáng)大4個(gè)腫瘤內(nèi)科和綜合放療中心,，我們多學(xué)科合作都特別好，會(huì)做一些MDT的討論,。

陳閩江：免疫治療逐漸地應(yīng)用廣泛,，我們也看到越來(lái)越多的免疫不良反應(yīng)，您對(duì)于這些患者免疫不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和治療上,，有什么經(jīng)驗(yàn)可以跟我們分享嗎,？

周建英：因?yàn)闆]有一種治療方式會(huì)提出很多副作用,，只有免疫治療會(huì)講許多相關(guān)性的不良事件，這是它特殊性所在,。我們無(wú)法判斷病人在獲益的同時(shí)副作用是否最小,，我們能做的就是要做到早發(fā)現(xiàn)。所以相關(guān)性的系統(tǒng)損害,，病人一定會(huì)有相關(guān)的主訴,，所以對(duì)免疫相關(guān)性的病人要關(guān)注出現(xiàn)干咳、發(fā)熱等情況,。免疫相關(guān)性的不良事件重在早期發(fā)現(xiàn),，早期發(fā)現(xiàn)對(duì)預(yù)后一定有幫助，如果在其他科室發(fā)現(xiàn)以后,，可以尋求相關(guān)?？频臅?huì)診。還有一點(diǎn)：早治療 ,。激素要早期使用且足夠用量,，不能用很長(zhǎng)時(shí)間，撤得要快,，防止一些支持性損害,。在免疫治療過(guò)程中還要注意，如果來(lái)勢(shì)比較猛,，進(jìn)展比較快,，激素適當(dāng)?shù)募哟髣┝浚赡苓€是有幫助的,。

陳閩江：各種不良反應(yīng)最重要的就是有這個(gè)意識(shí),，早發(fā)現(xiàn)、早治療,、早處理,，才能給病人相對(duì)好的預(yù)后。我們?cè)谂R床中,，對(duì)于相對(duì)癥狀比較緩,、發(fā)展比較慢的免疫相關(guān)的間質(zhì)性肺炎，大多數(shù)病人在基礎(chǔ)治療后都有很好的療效,，處理也相對(duì)簡(jiǎn)單,，但是對(duì)于一些發(fā)展迅速、癥狀重的,，我們覺得病人肺里的病灶在短期內(nèi)迅速進(jìn)展,，往往我們的處理都非常棘手，不知道您對(duì)于這些病人的處理有什么經(jīng)驗(yàn)，比如免疫制劑是應(yīng)該早期加,，還是等到激素控制效果不好再加,，生物制劑又應(yīng)該是什么時(shí)候開始考慮應(yīng)用？能請(qǐng)周教授和我們分享一下經(jīng)驗(yàn)嗎,？

周建英：我們一般會(huì)加一個(gè)激素,，雖然也用過(guò)生物制劑，比如抗白介素使用的白介素抗體,，我們用過(guò)1~2個(gè)病人,，似乎效果不太好，而且價(jià)格比較高,。在如果早期發(fā)現(xiàn),，通過(guò)常規(guī)的手段也可以救治。這樣的療效,，要對(duì)具體病人具體分析,。