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一,、肺癌免疫治療發(fā)展簡介 肺癌免疫治療的發(fā)展歷程  目前肺癌免疫治療概要  免疫檢查點抑制劑是目前最成功的腫瘤免疫療法之一  目前用于肺癌免疫治療的免疫檢查點抑制劑  目前PD1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab已在我國獲批上市,，用于晚期NSCLC的治療。我國自主研發(fā)的免疫檢查點抑制劑也在臨床研究和審批中,。 二、肺癌免疫治療現狀 免疫治療的現狀（一） 從后線治療到一線及新輔助治療——全線覆蓋  二線治療 PD-1/PD-L1抑制劑二線治療NSCLC可獲得療效及生存受益,，目前免疫檢查點抑制劑已成為晚期非小細胞肺癌二線標準治療方案,。  Checkmate-017、Checkmate-057,、 KEYNOTE-010及OAK均證實,，與化療組相比,，免疫組二線治療NSCLC的療效及生存都有不同程度的獲益，奠定了免疫檢查點抑制劑在非小細胞肺癌二線治療中的地位,。2018年6月中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration,，NMPA）批準Nivolumab用于治療標準化療方案失敗的晚期NSCLC患者。 一線治療 Keynote 024  免疫檢查點抑制劑在一線治療中的研究也在迅速推進中,。 Keynote-024結果顯示與一線標準含鉑化療相比,， 一線使用pembrolizumab治療PD-L1高表達（TPS≥50%）NSCLC患者的PFS及OS優(yōu)于化療組。Pembro一線治療PD-L1≧50％NSCLC顯著優(yōu)于化療,。 Keynote-042   研究結論為Pembrolizumab單藥一線治療在PD-L1≥50%人群生存獲益更顯著,，療效在1%～49%中也能獲益，但是獲益有限,。 KN-042 Chinese Data   這就提示了我們,，PD-L1的表達作為一線治療是一個非常重要的選擇指標,，因此NCCN指南也明確了驅動基因陰性的PD-L1≥50%NSCLC一線使用Pembro治療。 新輔助治療 所謂新輔助治療,，就是指病人在做手術之前,，進行化療或靶向藥治療，之后再行手術治療,。 Atezolizumab新輔助用于可切除NSCLC： 49%的患者達到≥50%的病理學緩解,，免疫治療在肺癌新輔助治療中具有很大潛力。 IO在NSCLC早期治療的探索 免疫治療的現狀（二） 從免疫單藥治療到聯合用藥——強強聯合 我們都知道肺癌是一個綜合治療,，那么免疫治療可不可以聯合化療,、放療、血管靶向藥物,、及雙免疫治療聯合,。 下面與大家分享這些臨床研究 1 免疫聯合化療 免疫聯合化療的理論基礎 免疫聯合化療從理論上來講應該存在協(xié)同作用。 免疫聯合化療：治療NSCLC取得生存獲益已得到多項研究證實 這是IMpower132和Keynote189的臨床研究,，從不同程度上反映了在PFS和OS方面,，免疫聯合化療發(fā)揮協(xié)同功效，進一步提升肺癌治療的療效,。2018NCCN指南推薦Pembrolizumab聯合化療一線治療晚期NSCLC,。 這是2019年ASCO的薈萃分析 比較PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療與化療在一線治療 PD-L1陰性或<1%的轉移性NSCLC的效果。我們從結果可以看到,，對于初治PD-L1低表達(<1%)或陰性患者,，PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療較單純化療顯著改善OS,、PFS、ORR,。因此,，更進一步的奠定了PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療在一線非小細胞肺癌治療中的地位。 2 免疫聯合放療 免疫聯合放療：協(xié)同作用機理 放射治療通過上調腫瘤PD-L1和MHC-I表達,，誘導免疫原性細胞死亡和驅動多克隆T細胞應答,，提供了PD-1 /PD-L1抑制劑聯合放療增強臨床應答的可能性。 PACIFIC：CCRT后Durv鞏固治療 這個臨床研究就是在同步放,、化療以后使用Durv單抗（PD-L1抑制劑）,，進行鞏固治療。結果顯示,，對于不可切除的III期非小細胞肺癌患者,，在放化療后，接受PD-L1抑制劑Durv單抗治療可獲得生存獲益,。 PACIFIC研究3年OS數據更新 在今年ASCO會議上,，更新了PACIFIC研究3年OS數據，研究結論：PACIFIC研究三年OS更新數據強調了CRT后使用Durvalumab的長期臨床獲益,，并進一步確立了PACIFIC方案作為這一人群的標準治療,。 CRT + Durvaluamb標準治療方案 – 2019 NCCN指南 3 免疫聯合免疫 PD-1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑的理論依據 不同免疫檢查點抑制劑具有不同的作用機制，PD-l及PD-Ll抑制劑作用于T細胞的效應階段,，而CTLA4抑制劑主要針對T細胞的活化階段,，兩類單抗可通過互補的機制加強抗腫瘤作用。 CheckMate 012：Nivo+Ipi一線治療晚期NSCLC 這個臨床研究證實了nivolumab聯合ipilimumab一線治療晚期NSCLC具有良好的臨床獲益,。 CheckMate 227：Nivo+Ipi一線聯合治療NSCLC可延長高TMB患者的PFS 由此可見,，Nivo+Ipi聯合治療很有發(fā)展前景。 4 免疫聯合靶向 免疫聯合抗血管生成治療的依據 這是2018年在ASCO會議有關IMpower150的臨床研究 把Atezolizumab抗體與化療以及抗血管生成劑進行對比分析,，不過這種方案在臨床上應用起來有些豪華,。 結果發(fā)現，免疫聯合抗血管生成劑聯合化療在晚期非鱗NSCLC一線治療中顯示更優(yōu)的生存獲益,。但是對于一線病人來說,，這個方案比較豪華。 2018NCCN指南推薦Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇+貝伐用于非鱗NSCLC一線治療,。 免疫治療的現狀（三） 從非小細胞肺癌延伸至小細胞肺癌——全面突破 為什么小細胞肺癌在講課以及學術活動中都很少提及,？因為近20年來，小細胞肺癌在治療方面沒有新突破,，一線以及二線治療方案治療的有效率也很低,。 ≥2線IO治療復發(fā)性SCLC研究 我們可以看到nivolumab ± ipilimumab方案作為小細胞肺癌的二線治療，在有效率以及生存率有非常好的獲益,。因此,，2017NCCN指南推薦nivolumab ± ipilimumab用于SCLC的二線治療。 Keynote028及Keynote158研究顯示PD1抑制劑可延長復發(fā)性SCLC的生存時間,，且優(yōu)于傳統(tǒng)小細胞肺癌標準二線化療NCCN指南推薦nivolumab,、Pembrolizumab用于SCLC的二線治療，免疫治療改變了小細胞肺癌二線治療模式,。 一線IO單藥+化療治療SCLC研究 IMpower133開啟首個IO一線治療SCLC模式 Atezolizumab + 化療一線治療作為IO一線治療SCLC有非常大的獲益,。因此2019NCCN指南推薦Atezolizumab+化療用于廣泛期SCLC一線治療。 免疫治療的現狀（四） 我們來看看國內的臨床研究 CheckMate 078是首個以中國人群為主的III期臨床試驗,。與化療相比,，Nivolumab二線治療能顯著延長中國肺癌患者的總生存期，且患者耐受性好,。CheckMate 078研究是第一個在中國肺癌人群中顯示免疫治療獲益研究,，至此中國有了自己的肺癌免疫治療數據。 2018年在中國獲批上市的免疫檢查點抑制劑 三,、肺癌免疫治療有關問題與思考 1,、免疫療效預測標志物的選擇——任重道遠 我們在臨床上體會到并非所有的病人都能從免疫治療獲益，如何做到精準的選擇尤為重要,。精準的選擇就是要找到一個標志物,。尋找免疫標志物和靶向藥不同，它的困難很大,，因為涉及到免疫指標很多,。 PD-L1 PD-L1檢測也存在很多問題，比如存在空間異質性,，腫瘤的一小部分能否代表整個腫瘤的整個狀態(tài),？同時還存在時間異質性，因為進行治療以后,，PD-L1的表達狀態(tài)會發(fā)生變化,。免疫組化檢測沒有標準化，PD-L1免疫組化染色抗體有多種,，不同抗體檢測陽性一致率僅為73%-76%,，都會影響到檢測的結果。 TMB面臨的挑戰(zhàn) 另外大家關注的指標就是腫瘤突變負荷（TMB）,。TMB是熱門的免疫療效預測生物標志物,。TMB也有些缺點，如檢測周期長,，檢查流程復雜,，價格高，影響TMB作為Bimarker的應用,。 Biomarker發(fā)展的新方向 2,、免疫治療的耐藥——亟待解決 不管是TKI還是化療,，都存在耐藥的問題，免疫治療同樣也有耐藥的問題,。 免疫耐藥主要涉及腫瘤細胞,、免疫細胞以及腫瘤微環(huán)境三方面，涉及多個環(huán)節(jié),，機制復雜,。 如何克服免疫治療耐藥？ 如何解決耐藥的問題,，是擺在我們面前很大的問題,。我們可以通過聯合治療改變免疫耐受狀態(tài)，或者分析病人的免疫耐藥的機制,，制定個體化的治療方案,，那么這可能是解決耐藥的總體策略。 3,、免疫檢查點抑制劑帶來獲益的同時也可能引起免疫相關不良反應(irAEs) irAE管理：早期診斷,、密切監(jiān)測、及時治療 免疫檢查點抑制劑相關肺炎（CIP） 下面來看一個病例 這是一例60歲轉移性SCLC患者,，一線標準含鉑化療進展,，二線接受PD1抑制劑治療兩周后，出現咳嗽,、呼吸困難,、胸悶及乏力，動脈血氣提示呼吸衰竭,，肺部CT顯示雙肺出現彌漫間質性病變,，患者出現了免疫檢查點抑制劑相關肺炎。 中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺癌學組在今年3月份就開始制定《免疫檢查點抑制劑相關肺炎診治中國專家共識》,，并擬在2019CTS發(fā)布,。 4、中國肺癌免疫治療的前景——充滿挑戰(zhàn) 我們在免疫治療的起步晚,，但是發(fā)展非?？臁＞湍壳皝碇v,，很多的臨床資料屬于跟蹤性的,，中國的突變概率比西方人要高。因此,，需要研究免疫治療模式在中國患者的可行性,，尋找中國患者的免疫治療標志物，探索中國患者的免疫耐藥機制，獲得中國患者免疫治療的安全性數據,，提出中國患者的肺癌免疫治療方案,。 NSCLC免疫治療跨入新時代 總體來說，免疫檢查點抑制劑把肺癌從靶向治療帶入了免疫時代,。目前免疫檢查點抑制劑已成為晚期非小細胞肺癌二線標準治療方案,，其一線治療的適應癥也在逐步獲批，肺癌免疫治療正向著早期新輔助治療推進,，這給我們展示了一個全新的前景，但是其中也有很多問題值得我們深思,，比如優(yōu)勢人群的選擇,、不良反應的控制、全程管理等,，這些都值得我們關注,。我國自主研發(fā)的免疫檢查點抑制劑也在臨床研究和審批中，肺癌免疫治療將會給中國肺癌患者帶去更多的福音,。 參考文獻 （可上下滑動瀏覽） [1] Weinberg,R.The Biology of Cancer 全文完 |
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