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激素受體（HR）陽性乳腺癌是乳腺癌最常見的亞型，約占所有乳腺癌的70%，內(nèi)分泌治療是這類患者最主要的治療利器,。從選擇性雌激素受體（ER）調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬）到芳香化酶抑制劑（依西美坦,、阿那曲唑、來曲唑）,，再到選擇性雌激素受體阻滯劑（氟維司群）,，從內(nèi)分泌單藥到內(nèi)分泌聯(lián)合，經(jīng)歷了數(shù)十年的發(fā)展,，雖然治療手段日趨成熟,，但內(nèi)分泌治療獲得性耐藥仍然是臨床上面臨的巨大挑戰(zhàn)。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的重要靶點,。目前，mTOR抑制劑依維莫司被推薦用于HR陽性晚期乳腺癌患者,，但其不良事件較多,，包括口腔炎、皮疹,、疲勞,、厭食、腹瀉,、代謝異常,、非感染性肺炎和血液學事件等，不僅影響治療效果,，還降低了患者的生活質(zhì)量,，臨床上很大一部分患者因耐受性差而停用依維莫司。西羅莫司也是一種mTOR抑制劑,，目前被廣泛用于預防器官移植排斥反應(yīng),，安全性較好，患者長期耐受性好,，并且具有較好的藥理學特征,。這一安全、經(jīng)濟的老藥是否可以應(yīng)用于腫瘤治療,？其用于治療HR陽性晚期乳腺癌患者效果如何呢,？2020年4月23日,，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院易宗畢等學者的一項研究報告在線發(fā)表于《乳腺》（The Breast）,。該研究探討了西羅莫司＋內(nèi)分泌治療對中國HR陽性晚期乳腺癌患者的安全性、有效性以及預測其療效的生物學標志物,。該研究回顧性分析了2017年12月～2018年7月在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院接受西羅莫司＋內(nèi)分泌治療的HR陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者數(shù)據(jù),，并通過多基因靶向捕獲，對西羅莫司治療前患者外周血液循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的1021個腫瘤相關(guān)基因突變進行測定。研究最終納入了36例西羅莫司+內(nèi)分泌治療的HR陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,，并且通過傾向性評分匹配了36例依維莫司+內(nèi)分泌治療的患者,。研究結(jié)果顯示，西羅莫司與依維莫司組的無進展生存期（PFS）相似,，中位PFS分別為4.9個月和5.5個月（HR=1.56,，95%CI：0.86～2.81，P=0.142）,；西羅莫司組患者的客觀緩解率為19.4%,，臨床獲益率為41.7%。安全性方面,，西羅莫司組患者最常見的不良事件是脂代謝紊亂（69.4%）和口腔炎（13.9%）,，大多數(shù)不良事件（94.4%）為1~2級。接受西羅莫司治療前,，研究人員對20例患者（55.6%）進行了ctDNA分析,。對于三線以下化療患者，PI3K/Akt/mTOR通路基因突變與未突變相比獲得了更好的療效,，中位PFS分別為7.0個月和4.3個月（HR=0.01,，95%CI：0.00～0.34，P=0.010）,。研究結(jié)果表明,，西羅莫司是HR陽性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的潛在有效治療選擇。而PI3K/Akt/mTOR通路基因突變或許可以成為預測西羅莫司療效的生物學標志物,。西羅莫司是否會開啟HR陽性晚期乳腺癌患者的新篇章呢,？醫(yī)學界腫瘤頻道特邀請到本研究的通訊作者馬飛教授對研究進行精彩解讀。內(nèi)分泌治療耐藥是HR陽性乳腺癌患者治療過程中面臨的一個重大挑戰(zhàn),，如何克服耐藥,，進而延長生存是臨床上亟待解決的問題。依維莫司在國外已經(jīng)獲批用于HR陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,，但是其在國內(nèi)并沒有獲得乳腺癌的適應(yīng)證,，而且依維莫司口腔炎、高糖血癥,、高脂血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率高,，間質(zhì)性肺炎等副作用危害性大，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量,，最終可能導致治療中斷,。西羅莫司作為一個歷史更悠久的mTOR抑制劑，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床預防器官移植排斥反應(yīng),，其不良反應(yīng)譜與依維莫司不完全相同,，安全性更高,，耐受性可能更好，但是既往西羅莫司從未在腫瘤領(lǐng)域開展系統(tǒng)探索,。從分析腫瘤的生物學機制,，到系統(tǒng)藥理學特征，西羅莫司應(yīng)用于腫瘤治療具有科學依據(jù),。本研究分析了36例接受西羅莫司治療的HR陽性晚期乳腺癌患者的療效和安全性,，這些患者的腫瘤負荷和治療負荷都很高，有接近50%的患者有3個及以上部位轉(zhuǎn)移,，既往接受了多線內(nèi)分泌治療和化療,；并且有28%的患者既往使用過依維莫司，有34%的患者聯(lián)合了既往使用過的內(nèi)分泌藥物,，即使如此仍顯示出了一定的臨床療效,。當然未來還有待于進一步開展前瞻性隨機對照的臨床試驗，來證實西羅莫司在乳腺癌患者治療中的確切價值,。該研究的另外一個亮點是我們對其中20例患者做了ctDNA檢測,，發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR通路改變可能是西羅莫司療效預測的指標，為今后進一步開展臨床轉(zhuǎn)化研究提供了思路和方向,。同時，本研究也為腫瘤的老藥新用和異病同治提供了一個良好示范,，作出了中國貢獻,。Zongbi Yi, Binliang Liu, et al. Safety and efficacy of sirolimus combined with endocrine therapy in patients with advanced hormone receptor-positive breast cancer and the exploration of biomarkers. Breast. 2020 Apr 23;52:17-22. 
易宗畢博士
北京協(xié)和醫(yī)學院、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院博士在讀,，專業(yè)方向為惡性腫瘤內(nèi)科治療的臨床及基礎(chǔ)研究,，國家獎學金獲得者，北京市優(yōu)秀畢業(yè)生,，北京協(xié)和醫(yī)學院優(yōu)秀畢業(yè)生,，北京協(xié)和醫(yī)學院優(yōu)秀研究生，以第一作者在國內(nèi)外雜志發(fā)表論文10余篇,，包含SCI 5篇,。
馬飛教授
主任醫(yī)師、教授,、博士生導師,。國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科副主任。兼任國家抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測專委會秘書長,、國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專委會副主委,、國家癌癥中心乳腺癌篩查與早診早治規(guī)范委員會秘書長、中國藥師協(xié)會腫瘤?？扑帋煼謺敝魑?、中國抗癌協(xié)會整合腫瘤心臟病分會副主委、中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專委會秘書長、中國老年學和老年醫(yī)學學會老年腫瘤分會總干事長,、北京市腫瘤化療質(zhì)控專委會主委等職,。
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