王樹森教授,，醫(yī)學博士,，碩士生導師。現(xiàn)任中山大學腫瘤醫(yī)院內(nèi)科乳腺病區(qū)主任,，主任 醫(yī)師,。2010 年在 Memorial Sloan Ketttering Cancer Center 學習。主要從事乳腺癌的化療,、內(nèi)分泌治療及靶向治療,。兼任廣東省胸部腫瘤防治研究會乳腺癌專業(yè)委員會主任委員，廣東省抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會副主任委員,，廣東省抗癌協(xié)會化療專業(yè)委員會副主任委員,， 中國研究型醫(yī)院學會乳腺專業(yè)委員會副主任委員,，中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會 委員，中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會青年委員會副主任委員,。曾主持 2 項國家自 然科學基金面上項目研究,。發(fā)表 SCI 論文 43 篇（第一/通訊作者 22 篇）。作為 PI 參與多項國內(nèi)外多中心臨床研究,。

細胞周期由G1期（DNA合成前期）進入S期（DNA合成期）的關(guān)鍵性調(diào)控位點“R”點,，是細胞增殖過程的限速關(guān)鍵點，該點的調(diào)控異常與腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展關(guān)系密切,。CDK4/6抑制劑主要作用于CDK4/6，抑制CDK4/6和CyclinD1的結(jié)合,，進而抑制Rb蛋白的磷酸化,，將細胞周期阻滯在G1期,，使其無法向S期轉(zhuǎn)化。

第一個成功獲批上市的CDK4/6抑制劑是palbociclib,。在PALOMA-1研究中,，一線治療為來曲唑聯(lián)合palbociclib對比來曲唑單藥，其無進展生存期（PFS）由10.2個月延長至20.2個月,。得益于該研究的突破性進展,，palbociclib獲得FDA的快速審批通道,。在后續(xù)補充驗證性Ⅲ期試驗PALOMA-2中,，擴大樣本量的最終研究結(jié)果提示，中位PFS時間聯(lián)合治療組高達24.8個月,，單藥來曲唑組為14.5個月,。亞組分析提示各個亞組結(jié)論一致。在不良反應方面,，palbociclib的不良反應主要是粒細胞減少,，各級別粒細胞減少發(fā)生率高達79.5%，3～4級粒細胞減少發(fā)生率達66.5%,，但合并粒缺性發(fā)熱發(fā)生率較低,，僅為1.8%。目前NCCN指南已推薦來曲唑聯(lián)合palbociclib作為一線優(yōu)選方案,。

此外,，也有探索將palbociclib應用于二線及以后的治療領(lǐng)域。PALOMA-3研究顯示,，對于既往芳香化酶抑制劑（AI）耐藥的患者,，palbociclib聯(lián)合氟維司群較單用氟維司群也可顯著延長治療的PFS。但palbociclib在跨線使用中能否繼續(xù)獲益,，目前仍無研究結(jié)論,。

除了palbociclib，還有兩種CDK4/6抑制劑目前正在臨床研究階段,，分別是ribociclib和abemaciclib,。ribociclib的Ⅲ期臨床試驗MONALEESA-2結(jié)果提示，一線ribociclib聯(lián)合來曲唑較單用來曲唑可顯著改善PFS,，并且在亞組分析中,，無論年齡、種族,、是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移均可從聯(lián)合治療中獲益,。不良反應方面與palbociclib類似，主要表現(xiàn)為血液學毒性,，尤其是粒細胞減少,?；诖隧椦芯浚?017年3月ribociclib獲得FDA批準上市,。關(guān)于abemaciclib的Ⅲ期臨床試驗MONARCH-2（NCT02107703）正在進行中,，暫未公開發(fā)布研究成果。abemaciclib的不良反應主要為肝臟毒性,，而血液學毒性較前兩者低,，并且給藥模式也不同，palbociclib和ribociclib均為3/1方案給藥模式,，即連用3周停藥1周,，4周為一個療程；而abemaciclib為連續(xù)給藥,，每12h給藥1次,。

PI3K/AKT/mTOR信號通路是細胞內(nèi)重要的傳導通路之一，與細胞生長,、增殖,、凋亡密切相關(guān)。約70%的乳腺癌表現(xiàn)出該信號通路的活化,，主要的基因突變包括PTEN活性缺失,、PIK3CA激活點突變以及AKT突變，并且可以與內(nèi)分泌信號的下游通路形成交叉,，進而導致耐藥,。目前該通路在研的抑制劑包括：PI3K抑制劑、PI3K/mTOR雙重抑制劑,、mTOR抑制劑以及AKT抑制劑,。

目前針對該通路的上市藥物依維莫司，是天然的mTOR抑制劑雷帕霉素的類似物,。該藥物已被FDA批準用于晚期乳腺癌,、腎細胞癌以及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療。對于激素受體陽性HER-2陰性乳腺癌,，依維莫司可以聯(lián)合他莫昔芬,、依西美坦或氟維司群使用。在一項Ⅱ期TAMRAD研究中,，共入組了111例既往接受AI作為輔助內(nèi)分泌治療,、對AI耐藥的激素受體陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者,，結(jié)果提示一線治療選擇他莫昔芬聯(lián)合依維莫司較單用他莫昔芬,，其中位至進展時間顯著延長，分別為8.6個月和4.5個月,。另一項BOLERO-2研究為隨機,、雙盲,、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗,，入組患者均為既往非甾體類AI治療失敗,。結(jié)果顯示，隨機使用依西美坦聯(lián)合依維莫司組的患者較單用依西美坦者其中位PFS明顯延長（6.9個月vs.2.8個月）,。另一項與氟維司群聯(lián)用的PrECOG 102研究中,，共納入131例既往AI治療失敗的患者，比較氟維司群聯(lián)合依維莫司和單用氟維司群結(jié)果顯示,，其中位PFS可由5.1個月提高到10.4個月,，證明其優(yōu)勢不亞于palbociclib聯(lián)合氟維司群的獲益。該藥最主要的不良反應包括口腔炎,、乏力,、貧血,、肺炎,、高血糖等。其中口腔炎的發(fā)生率最高,，在BOLERO-2研究中發(fā)生率接近60%,。對于內(nèi)分泌耐藥的患者，聯(lián)用mTOR抑制劑較單純使用內(nèi)分泌治療能更獲益,。

目前在研的PI3K抑制劑包括泛I類PI3K抑制劑（pictilisib和buparlisib）,，及選擇性PI3Kα抑制劑（alpelisib和taselisib）。在Ⅱ期臨床試驗FERGI中,，168例AI治療失敗的絕經(jīng)后患者隨機分配至氟維司群聯(lián)合pictilisib組或聯(lián)合安慰劑組,。結(jié)果兩組的PFS分別是6.6個月和5.1個月，差異無統(tǒng)計學意義,，但pictilisib組有更高的3/4級毒性,。Ⅲ期BELLE-2研究則比較了氟維司群聯(lián)合或未聯(lián)合buparlisib在AI治療失敗的效果，共入組1 147例,，buparlisib+氟維司群組的中位PFS為6.9個月,，而安慰劑+氟維司群組中位PFS為5.0個月（HR=0.78，95%CI：0.67～0.89,；P<><0.001）,，但3>

對于激素受體陽性且HER-2陽性的患者,，乳腺癌細胞同時受到兩條信號傳導通路的激活,，且兩條通路間存在交叉應答。對于這一部分Luminal B HER-2陽性的患者,，化療加抗HER-2靶向治療仍是目前國內(nèi)外指南推薦的首選治療,，雙重通路激活的特征使得研究者在內(nèi)分泌聯(lián)合靶向藥物治療方面不斷探索,。對于激素受體陽性HER-2陽性乳腺癌，內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療的效果要優(yōu)于內(nèi)分泌單藥治療,。比較阿那曲唑聯(lián)合赫賽汀和單用阿那曲唑的TAnDEM研究結(jié)果顯示,，聯(lián)合組其中位PFS時間可由2.4個月延長至4.8個月，但總生存期（OS）差異無統(tǒng)計學意義（28.5個月vs.23.9個月）,。在EGF30008研究中,，一線選用來曲唑聯(lián)合拉帕替尼對比單用來曲唑，其中位PFS可由3.0個月延長至8.2個月,。在2016年美國圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）上公布的PERTAIN研究初步結(jié)果顯示,，對于HR+/HER-2的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，與曲妥珠聯(lián)合AI相比,，帕妥珠和曲妥珠雙HER-2靶向聯(lián)合AI能獲得3.09個月的PFS改善,。該研究中入組的患者約50%接受了含有紫杉類聯(lián)合抗HER-2靶向藥物的誘導化療。聯(lián)合組中位PFS為18.9個月,，而在單靶組為15.8個月,；中位OS數(shù)據(jù)尚不成熟。相比較于CLEOPATRA中,，對于HER-2陽性乳腺癌患者,，一線治療選用多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的中位PFS為18.7個月，較多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗組延長6.3個月,，并且在最終的OS上有長達15個月的延長,。但關(guān)于化療聯(lián)合抗HER-2靶向治療及內(nèi)分泌聯(lián)合抗HER-2靶向治療的頭對頭比較暫無高級別的臨床研究證據(jù)。因此目前對于激素受體陽性HER-2陽性乳腺癌,，最優(yōu)選擇為紫杉類聯(lián)合曲妥珠和帕妥珠雙靶向治療,。對于無法耐受化療的患者而言，選用內(nèi)分泌聯(lián)合靶向較單用內(nèi)分泌治療效果更優(yōu),，內(nèi)分泌聯(lián)合雙靶優(yōu)于聯(lián)合單靶向治療,。

臨床前研究提示,，雌激素受體及其他生長因子受體信號通路組成部分的表觀遺傳沉默,，在內(nèi)分泌耐藥中起重要的作用。組蛋白去乙?；福℉DAC）是改變核染色質(zhì)結(jié)構(gòu)以控制基因表達的關(guān)鍵酶,。對調(diào)控基因表達和修飾染色體的結(jié)構(gòu)有重要作用。該基因異常表達可導致可逆的,、基于表觀遺傳學的藥物耐受,。

entinostat是第一個在乳腺癌Ⅱ期隨機試驗中取得陽性結(jié)果的組蛋白去乙酰化酶抑制劑。一項Ⅱ期隨機對照研究ENCORE 301比較了在依西美坦的基礎上聯(lián)合或不聯(lián)合entinostat治療晚期激素受體陽性乳腺癌中療效,。該研究納入130例患者,，主要研究終點是PFS，結(jié)果顯示,，entinostat聯(lián)合依西美坦治療組的為4.3個月,，相比于對照組的2.3個月，差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.75,，95%CI：0.50-1.07,；P=0.055）。但是在探索性研究終點OS的比較上,，聯(lián)合組較單藥組有明顯的優(yōu)勢,，分別為28.1個月和19.8個月（HR=0.59，95%CI：0.36～0.97；P=0.036）。同時該研究還發(fā)現(xiàn),，在聯(lián)合治療組，第1個周期第15d檢測的蛋白質(zhì)賴氨酸乙?；淖儽壤笥谥形恢档幕颊撸琍FS明顯長于改變比例小于中位值的患者，分別為8.55個月和2.76個月（HR=0.32，95%CI：0.13～0.79）,。基于這項研究,，F(xiàn)DA授予entinostat突破性治療藥物資格，目前一項與之類似的Ⅲ期臨床試驗E2112（NCT02115282）正在進行中,。

此外,，其他組蛋白去乙酰化酶抑制劑的臨床研究也正在進行,，包括中國原研且已上市的淋巴瘤治療新藥西達苯胺,，目前在晚期乳腺癌中進行Ⅲ期臨床研究（NCT02482753），但尚無結(jié)果公布,，其他還有azacitidine,、vorinostat等。

研究提示,，血管內(nèi)皮生長因子,，除了誘導腫瘤血管生成以外，還可以誘導乳腺癌細胞增殖,，并通過自分泌機制誘導內(nèi)分泌耐藥,。高抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平與早期復發(fā)和內(nèi)分泌耐藥相關(guān)。這為抗血管生成抑制劑與內(nèi)分泌聯(lián)用提供了臨床前依據(jù)。

LEA研究比較了在一線治療中,，來曲唑或氟維司群（250 mg）聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗在激素受體陽性晚期乳腺癌的療效差異,。該研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗未能延長內(nèi)分泌一線方案的PFS和OS,。但另一項研究則得出了陽性結(jié)果,。CALGB 40503研究比較了來曲唑聯(lián)合貝伐珠單抗和來曲唑單藥一線治療晚期激素受體陽性乳腺癌的效果。結(jié)果顯示,，聯(lián)合治療組較單藥治療組明顯延長PFS,，分別為20.2個月和15.6個月（HR=0.75，95%CI：0.59～0.96,；P=0.016）,。但在OS上，兩組結(jié)果無顯著性差異（47.2個月vs.43.9個月,，HR=0.87,，95%CI：0.65～1.18，P=0.188）,。但不論是LEA研究或CALGB 40503研究中,，聯(lián)合貝伐珠單抗治療組的3/4級不良反應均明顯高于單藥組。

目前內(nèi)分泌聯(lián)合抗血管生成藥并未作為激素受體陽性晚期乳腺癌的標準治療推薦,，一些生物標志物研究正在探索分析中,，以期找到對抗血管生成藥物明顯獲益的人群。

IGF/IGFR信號通路是細胞生長,、生存及遷移的關(guān)鍵通路,，同時也是乳腺組織發(fā)育不可缺少的機制。IGF1和IGF2通過與IGF1R結(jié)合,，激活PI3K/AKT和RAS/MAPK通路,，從而刺激細胞生長及存活。IGF1R與ER通路存在廣泛的雙向調(diào)節(jié)作用,。IGF1R和其他IGF通路組成部分是ER-a的直接轉(zhuǎn)錄靶點,，而IGF1R可以通過激活mTOR/S6K通路，上調(diào)ER-a的轉(zhuǎn)錄水平和增加ER的磷酸化水平,。臨床前模型及臨床標本實驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn),，IGF1R及其下游通路的超活化與內(nèi)分泌耐藥相關(guān)。但因為存在IGF1R與胰島素受體的功能重疊,，通過抑制IGF1R從而逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥并不容易,。

多個IGFR抑制劑在進行臨床試驗，但結(jié)果并不令人滿意,。目前,，ganitumab是第一個進行隨機對照研究的IGFR抑制劑。該研究比較了氟維司群或依西美坦聯(lián)合或未聯(lián)合ganitumab作為二線方案治療晚期激素受體陽性乳腺癌的療效，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義,，甚至聯(lián)合ganitumab組的無進展生存時間也差于單藥組（3.9個月vs.5.7個月）,。其他的IGFR抑制劑仍在探索中。

FGFR可以調(diào)節(jié)細胞增殖,、生存,、遷移以及分化。FGFR1擴增已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在16%～27%的Luminal B型乳腺癌中存在,，并與高Ki-67指數(shù),、早期復發(fā)以及預后差相關(guān)，在臨床前研究中發(fā)現(xiàn),，F(xiàn)GFR1擴增會增強PI3K,、MAPK信號通路的活化，并導致腫瘤細胞產(chǎn)生內(nèi)分泌耐藥,。

dovitinib（TKI258）,，是第一代FGFR1/2的口服酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制FGFR1/2擴增的乳腺癌細胞系增殖,，但對FGFR正常的細胞系無作用,。在一項納入81例患者的Ⅱ期臨床試驗中，5例患者腫瘤存在FGFR擴增,，臨床獲益時間超過6個月,。目前另外一項探索dovitinib聯(lián)合芳香化酶抑制劑的Ⅰ/Ⅱ期研究正在進行，進一步驗證dovitinib在激素受體陽性乳腺癌中的作用,，暫未公布結(jié)果,。lucitanib（E-3810）是另一個FGFR/VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，在一項ⅠB期研究中療效令人滿意,，目前正在開展Ⅱ期的臨床試驗,。主要的劑量限制性毒性包括高血壓、蛋白尿和轉(zhuǎn)氨酶升高性肝炎,。FGFR抑制劑的臨床應用前景有待更多研究探索。

基于PD-L1在部分激素受體陽性乳腺癌中存在表達,，這部分乳腺癌患者中也有探索PD-L1抗體,，雖然尚未有免疫治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療的報道。KEYNOTE-28研究入組了48例PD-L1表達>1%的乳腺癌患者,，結(jié)果提示,，25例接受pembrolizumab治療的有可評估病灶的患者中，客觀有效率僅為12%,，臨床獲益率也只有20%,。另外一項ⅠB期研究JAVELIN結(jié)果也顯示，接受PD-L1抗體avelumab治療者中，客觀有效率僅2.8%,，結(jié)果不甚滿意,。更多的研究仍在進行，結(jié)合其他腫瘤免疫治療獲益的亞組,，如PD-L1高表達,、腫瘤突變負荷大的患者，期待免疫治療在乳腺癌中也可以取得滿意效果,。

隨著對內(nèi)分泌耐藥機制的深入認識,，已經(jīng)發(fā)展出一系列新的靶向藥物。被證實具有明確療效的靶向藥,，如CDK4/6抑制劑palbociclib,、mTOR抑制劑依維莫司，已經(jīng)批準上市并受臨床指南推薦,。另外一些具有前景的新藥,，如HDAC抑制劑、PI3K抑制劑,、FGFR抑制劑,、免疫檢查點抑制劑等，也正在進行臨床試驗,。期待開展更多的臨床研究,，為乳腺癌腫瘤患者的治療帶來新的希望。

節(jié)選自：中國腫瘤臨床 2017 年第 44 卷第 13 期

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