對(duì)敵人狠，對(duì)自己更狠,，癌細(xì)胞就是這么一個(gè)狼滅型的反派?；蛘咴撜f(shuō),，正是因?yàn)閷?duì)自己狠，癌細(xì)胞才能更加兇狠地肆虐,？

這可不是奇點(diǎn)糕張口就來(lái)啊,，就拿腫瘤微環(huán)境來(lái)說(shuō)，癌細(xì)胞主動(dòng)改造出了一片缺氧低pH的絕境,，讓正常組織細(xì)胞和免疫細(xì)胞難以立足,，自己卻擴(kuò)張得如魚(yú)得水，這不就是對(duì)敵人和自己都狠么,？

但狠,，往往是沒(méi)有止境的。在近期的《自然》上,，一篇來(lái)自紐約大學(xué)和加州大學(xué)舊金山分校團(tuán)隊(duì)的研究,，又發(fā)現(xiàn)了“癌中之王”胰腺癌的一招狠棋：胰腺癌細(xì)胞竟然可以通過(guò)自噬，清除掉自身表面的MHC-I類抗原,，從而讓免疫細(xì)胞難以下手,！

“太長(zhǎng)不看”版配圖

（圖片來(lái)源：Nature）

本來(lái)應(yīng)該是細(xì)胞清除自身“廢物”的自噬，竟然被癌細(xì)胞用成了免疫逃逸的路數(shù),，也實(shí)在是意想不到,。不過(guò)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，最近因?yàn)樾鹿诜窝谆鹆艘话训目汞懰幝揉?，就可以抑制這種自噬,，或許可以成為配合免疫治療攻克胰腺癌的好搭檔。

胰腺癌的難治,，那是出了名的,，免疫治療出山這么久不能攻破的對(duì)手，就有它一個(gè),，于是許多科學(xué)家都在分析背后的原因,。目前被公認(rèn)的解釋，包括胰腺癌是免疫抑制環(huán)境極強(qiáng)的“冷腫瘤”,，非常厚的細(xì)胞外基質(zhì)讓免疫細(xì)胞難以浸潤(rùn)等等[2],。

簡(jiǎn)直就是一層龜殼，不對(duì),，好幾層……

（圖片來(lái)源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology）

但眾所周知,，影響免疫治療效果的因素實(shí)在是太多了，可以說(shuō)免疫應(yīng)答激活的每一個(gè)步驟里，都有可能被挖坑,，這次美國(guó)科學(xué)家們注意到的,，是胰腺癌細(xì)胞表面MHC-I類抗原的表達(dá)水平異常。

如果癌細(xì)胞表面的MHC-I類抗原少,，抗原提呈細(xì)胞就不會(huì)把這些抗原加工,，然后交給CD8+T細(xì)胞識(shí)別，抗腫瘤免疫應(yīng)答自然就被削弱了,。此前的研究顯示,，在60%的胰腺癌中，會(huì)出現(xiàn)癌細(xì)胞表面MHC-I類分子的大量減少[3],。

第一個(gè)被想到的原因,，肯定是發(fā)生了導(dǎo)致MHC-I類分子減少的基因突變，不過(guò)癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)卻顯示,，只有1%的胰腺癌細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)這類突變,。于是研究團(tuán)隊(duì)采用熒光染色，對(duì)比了胰腺的正常導(dǎo)管細(xì)胞和癌細(xì)胞,，來(lái)尋找消失的抗原,。

這么一染色，原因就凸顯了出來(lái),。那些消失的MHC-I類抗原,，竟然都被一種與自噬相關(guān)的受體NBR1，運(yùn)到癌細(xì)胞的自噬溶酶體和自噬體當(dāng)中去降解了,。如果采用基因敲除或藥物抑制限制了自噬效率,，癌細(xì)胞表面的MHC-I類抗原又會(huì)多起來(lái)。

圖上的綠色亮點(diǎn)是MHC-I類抗原,，集中到了紅色的自噬溶酶體中

進(jìn)一步的小鼠實(shí)驗(yàn)顯示,，在自噬效率得到抑制后，CD8+T細(xì)胞又可以積極浸潤(rùn)胰腺癌,，對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起全面攻擊,，同時(shí)MHC-I類抗原的增多，還能激活樹(shù)突細(xì)胞,，從而把抗腫瘤免疫進(jìn)一步放大,。換句話說(shuō)，自噬越弱,，癌細(xì)胞越容易被干掉,。

自噬強(qiáng)則癌細(xì)胞強(qiáng)，自噬不強(qiáng)則癌細(xì)胞被免疫打到死亡

當(dāng)然,，這種現(xiàn)象能不能用到臨床上,，才是大家關(guān)心的問(wèn)題,。研究團(tuán)隊(duì)選擇抑制自噬的藥物是老牌抗瘧藥氯喹，單獨(dú)用于小鼠實(shí)驗(yàn)時(shí),，氯喹能夠提升MHC-I類抗原的表達(dá),，不過(guò)由于藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)上的一些問(wèn)題，并不能有效縮小腫瘤,。

但如果聯(lián)合上免疫檢查點(diǎn)抑制劑,，效果就大不一樣了。小鼠實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示,，氯喹可以顯著增強(qiáng)PD-1抑制劑和CTLA-4單抗雙免疫療法的效果，原本很難起效的雙免疫加上氯喹再用,，客觀緩解率大幅提升,，8只小鼠中有3只胰腺腫瘤完全消失！

不過(guò)研究團(tuán)隊(duì)也表示,，由于MHC-I類抗原存在一定的異質(zhì)性,，這一結(jié)果轉(zhuǎn)化到臨床還有一些工作要做，論文通訊作者Keisuke Yamamoto就表示,，“如何安排化療藥物,、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和氯喹的使用順序，就需要后續(xù)研究來(lái)證實(shí)”,。[4]

奇點(diǎn)糕真心請(qǐng)各位大佬們gkd,，雖然去年底FDA批準(zhǔn)了第一種胰腺癌靶向治療的藥物，然而攜帶BRCA1/2突變的患者可實(shí)在是不多,。氯喹治療新冠肺炎不一定有用,，但治療胰腺癌要是能用上，那就“你太美”啦,。