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前不久奇點(diǎn)糕給大家分享過一項(xiàng)研究,，結(jié)論表明部分衰老細(xì)胞對于生物屏障修復(fù)至關(guān)重要,，能夠靈敏地感知炎癥刺激并分泌生長因子來促進(jìn)干細(xì)胞再生[1],。當(dāng)時(shí)有讀者朋友評論“落紅不是無情物，化作春泥更護(hù)花”,，著實(shí)是十分貼切了,。（其它評論也很感人！）

這次,，咱再來講講這衰老細(xì)胞的奇妙之處,。

西班牙巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所的Manuel Serrano，與瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的Federico Pietrocola等研究人員發(fā)現(xiàn),，衰老細(xì)胞具有很強(qiáng)的免疫原性,，可以有效觸發(fā)由CD8 T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

更重要的是,，他們在小鼠實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證表明,，不再進(jìn)行細(xì)胞增殖且具有免疫原性的特性，使得衰老癌細(xì)胞具有成為癌癥疫苗的潛力,，接種衰老癌細(xì)胞能夠預(yù)防或緩解小鼠腫瘤進(jìn)展,。

文章于近日發(fā)表在Cancer Discovery期刊上[2]。

圖1：論文首頁截圖

當(dāng)損傷無法修復(fù),、細(xì)胞狀態(tài)異?；蚴菦]啥大用處時(shí)，有些細(xì)胞會自發(fā)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡,，而有些細(xì)胞則會進(jìn)入一種靜止?fàn)顟B(tài),，成為不增殖且分泌特定因子（衰老相關(guān)分泌表型，SASP）的細(xì)胞——衰老細(xì)胞,。

衰老細(xì)胞常以負(fù)面形象出現(xiàn),，其積累與動(dòng)脈粥樣硬化,、骨關(guān)節(jié)炎、代謝紊亂等多種疾病發(fā)生相關(guān),，在小鼠模型中針對性清除衰老細(xì)胞即可觀察到抗衰延壽的效果,。同時(shí)也有不少研究為之“正名”，比如衰老細(xì)胞有助于傷口愈合過程中保持組織穩(wěn)態(tài)[1],。

除此之外,，科學(xué)家們十分關(guān)注衰老細(xì)胞與癌癥、免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系,。他們發(fā)現(xiàn),，癌癥治療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老，因此衰老癌細(xì)胞在腫瘤中所占比例在治療前后通常具有一定差異,。但是,，這些衰老細(xì)胞究竟是助腫瘤為虐還是幫T細(xì)胞剿滅腫瘤，目前局勢還不太明朗,，與其所分泌的SASP因子,、腫瘤微環(huán)境等多種因素相關(guān)[2,3]。

?插播頂刊顏值?

此次,，Manuel Serrano等人試圖找到衰老細(xì)胞在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞以及抗腫瘤免疫過程中的作用,。

首先，他們基于2種原代成纖維細(xì)胞系（人或鼠胚胎成纖維細(xì)胞）,、2種腫瘤細(xì)胞系（人或鼠皮膚黑色素瘤細(xì)胞）,，以及阿霉素等3種衰老誘導(dǎo)藥物，共在體外構(gòu)建7種不同細(xì)胞衰老模型,。利用蛋白質(zhì)組學(xué)分析等技術(shù),，研究者們發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞具有很強(qiáng)的免疫原性。

要知道,，在細(xì)胞表面表達(dá)的MHC-I類分子能夠加工抗原并呈遞給T細(xì)胞識別，這是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4],。而與未發(fā)生衰老的細(xì)胞相比,，這幾種衰老細(xì)胞的MHC-I類分子表達(dá)水平更高、MHC-I類分子抗原加工呈遞作用明顯增強(qiáng),，且這一特性依賴于在衰老細(xì)胞中被過度激活的IFN信號通路,。

圖2：衰老細(xì)胞千千樣，高表達(dá)MHC-I類分子一個(gè)樣

隨后,，他們在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,，對衰老的原代成纖維細(xì)胞的免疫原性進(jìn)行一系列驗(yàn)證。結(jié)果顯示,，衰老細(xì)胞確實(shí)能夠有效招募CD8 T細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞,，并將自身表達(dá)的衰老特異性抗原呈遞給這些免疫細(xì)胞,，激活相關(guān)特異性免疫應(yīng)答。

圖3：衰老的原代成纖維細(xì)胞可招募并激活CD8 T細(xì)胞

在發(fā)掘這一新特性后,，研究者們打算拿衰老細(xì)胞玩點(diǎn)兒花樣,。

開頭講過，衰老細(xì)胞的一大特性便是細(xì)胞周期停滯,，即使是瘋狂增殖的癌細(xì)胞,，在誘導(dǎo)其衰老后也會陷入靜止、不再擴(kuò)增勢力,。再加上這回發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞具有免疫原性,，那么用衰老的癌細(xì)胞來提前給小鼠打個(gè)預(yù)防針，還不會出現(xiàn)異常增殖,，豈不妙哉,？

研究者們在體外用藥物誘導(dǎo)小鼠黑色素瘤細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞衰老后,，分別接種給無特殊病原體的小鼠（接種量2x10⁵）,。一周后，再給小鼠皮下注射未處理過的相應(yīng)癌細(xì)胞,，誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生,。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依賴于T細(xì)胞的存在,，提前接種衰老癌細(xì)胞可以預(yù)防或延遲小鼠腫瘤的形成,。在黑色素瘤小鼠模型中，與未接種衰老癌細(xì)胞的小鼠相比,，這群小鼠的腫瘤生長速度較慢,；而在胰腺癌小鼠模型中則更夸張，接種過衰老癌細(xì)胞的小鼠沒有一只出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展,。

另外,，研究者們還將衰老癌細(xì)胞與另一類特殊的癌細(xì)胞進(jìn)行對比。與發(fā)生衰老相似,，有研究表明,，癌細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）后，其表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原以及損傷相關(guān)分子模式（DAMP）能夠激活特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答,，已被證明具有癌癥疫苗的潛質(zhì)[5,6],。而在這里，研究者們發(fā)現(xiàn),，衰老癌細(xì)胞預(yù)防腫瘤進(jìn)展的效果更優(yōu),。

圖4：衰老癌細(xì)胞具有不錯(cuò)的癌癥疫苗潛質(zhì)

（B：黑色素瘤小鼠模型；C：胰腺癌小鼠模型）

對于已經(jīng)患有癌癥的小鼠來說,，接種衰老癌細(xì)胞同樣能夠明顯減緩腫瘤進(jìn)展速度,，只是效果不如提前接種,。這可能是受復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境所影響。

最后,，研究者們收集來自癌癥患者的腫瘤樣本并驗(yàn)證表明,，誘導(dǎo)人類腫瘤細(xì)胞衰老也能夠激活由CD8 T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

圖5：免疫細(xì)胞（深紅色）聚集在衰老癌細(xì)胞（標(biāo)記為藍(lán)色）周圍[7]

無獨(dú)有偶,，同期發(fā)表在Cancer Discovery期刊上的另一篇文章同樣指出衰老細(xì)胞能夠促進(jìn)抗腫瘤免疫,。研究由美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Scott W. Lowe及其同事們完成[8]。

這項(xiàng)研究結(jié)果表明,，細(xì)胞發(fā)生衰老后,，向組織環(huán)境發(fā)送信號或從中接收信號的能力增強(qiáng)。比如IFN-γ信號通路,，衰老細(xì)胞對環(huán)境中的IFN-γ信號分子高度敏感,，從而強(qiáng)烈誘導(dǎo)MHC-I類分子抗原加工和提呈的作用（可對應(yīng)圖2上面內(nèi)容）。而對于衰老癌細(xì)胞來說,，這一轉(zhuǎn)變使其能夠幫助免疫細(xì)胞更容易地“看到”腫瘤細(xì)胞,，起到促進(jìn)腫瘤免疫監(jiān)視的作用。（怎么突然有種老街坊鄰居愛嘮嗑聊八卦既視感）

圖6：將衰老細(xì)胞的IFN-γ信號通路阻斷后,，免疫監(jiān)視作用減弱

總而言之,，這兩項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)，衰老細(xì)胞對環(huán)境信號的感知能力增強(qiáng),，并且參與體內(nèi)適應(yīng)性免疫應(yīng)答,。如果用衰老癌細(xì)胞作為癌癥疫苗給小鼠，可加強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng),，顯著緩解腫瘤的發(fā)生,。

當(dāng)然，Manuel Serrano等人也表示,，細(xì)胞衰老是個(gè)復(fù)雜的過程,，在基于衰老細(xì)胞的這一特性開發(fā)新的癌癥治療策略時(shí)，也要考慮到衰老細(xì)胞的積累與多種人類疾病的發(fā)生相關(guān),。

參考文獻(xiàn)：

[1]Reyes, N. S., et al. (2022). Sentinel p16INK4a cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung. Science (New York, N.Y.), 378(6616), 192–201. https:///10.1126/science.abf3326

[2]https:///cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-22-0523/710086/Cellular-senescence-is-immunogenic-and-promotes

[3]Kowald A, Passos JF, Kirkwood TBL. On the evolution of cellular senescence. Aging Cell. 2020 Dec;19(12):e13270. doi: 10.1111/acel.13270. Epub 2020 Nov 9. 

[4]Wieczorek, M., et al. (2017). Major Histocompatibility Complex (MHC) Class I and MHC Class II Proteins: Conformational Plasticity in Antigen Presentation. Frontiers in immunology, 8, 292. https:///10.3389/fimmu.2017.00292

[5]Ahmed A, Tait SWG. Targeting immunogenic cell death in cancer. Mol Oncol. 2020 Dec;14(12):2994-3006. doi: 10.1002/1878-0261.12851. Epub 2020 Dec 1. 

[6]Catanzaro, E., et al. (2022). Immunogenic Cell Death and Role of Nanomaterials Serving as Therapeutic Vaccine for Personalized Cancer Immunotherapy. Frontiers in immunology, 13, 925290. https:///10.3389/fimmu.2022.925290

[7]https://news./vaccination-with-senescent-cells-reduced-tumor-formation-in-mice

[8]https:///cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-22-0528/710081/Senescence-rewires-microenvironment-sensing-to

本文作者丨張艾迪