出品丨虎嗅科技組

作者丨石晗旭

題圖丨PharmaShots

以“10年10億美金”作為一款新藥從研發(fā)到上市的平均時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本來算，黑石最近承諾給Alnylam的20億美元資金支持是相當(dāng)大手筆了,。

這不禁讓人好奇,，這家“名不見經(jīng)傳”的公司憑什么拿到這么多錢。

實(shí)際上,，Alnylam制藥公司并不算一家小公司,。Alnylam在2004年已經(jīng)登陸納斯達(dá)克，公司最新市值是161.52億美元,，與因?yàn)殚_發(fā)新冠病毒疫苗而被眾人了解的Moderna量級(jí)相差不多,。

當(dāng)然，這不重要,。重要的是,，Alnylam在基因藥物領(lǐng)域可以稱得上絕對(duì)的先鋒。而這一領(lǐng)域,，又被藥圈人士視作繼化學(xué)小分子藥,、生物大分子藥之后，第三次重大的藥物革命——

藥物將不再游離于細(xì)胞之外,，而是直接進(jìn)入細(xì)胞,。

理論上來講， 其所應(yīng)用的RNA干擾（RNAi）技術(shù),，可以將藥物遞送入細(xì)胞內(nèi)部,，讓任何基因“閉嘴”。

換言之,，每當(dāng)我們定位到一個(gè)致病基因,，RNAi就能從源頭上讓這個(gè)基因一直沉默下去，不能表達(dá)出蛋白質(zhì),，沒法發(fā)揮任何功能,。

也正因如此,，RNAi療法被視作攻克眾多疑難雜癥最有效的辦法。

但到目前為止,，全球僅有兩款RNAi藥物獲批,。而這兩款藥物，都是由Alnylam研發(fā)的,。其中,，patisiran（商品名：ONPATTRO）用于治療遺傳性甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的神經(jīng)性損傷，于2018年8月獲FDA批準(zhǔn)上市,。

patisiran包裝

此前,，該病一直沒有治療方法，患者通常在診斷五年內(nèi)死亡,。根據(jù)Alnylam統(tǒng)計(jì),，該病在全球總計(jì)約有5萬患者。去年,，有750人購(gòu)買了patisiran，為公司營(yíng)收貢獻(xiàn)了1.66億美元,。

而除藥物銷售之外,，更像一家RNAi技術(shù)平臺(tái)公司的Alnylam已經(jīng)陸續(xù)獲得了諾華、賽諾菲等制藥巨頭的投資,。說是投資,，其實(shí)就是Alnylam技術(shù)平臺(tái)的授權(quán)使用費(fèi)。

長(zhǎng)遠(yuǎn)來看,，Alnylam自身的RNAi療法研發(fā)管線已經(jīng)覆蓋了基因藥物,、心血管代謝疾病、肝傳染病,、中樞神經(jīng)系統(tǒng)/眼部疾病四個(gè)領(lǐng)域,。今年或?qū)⒃儆?款藥物可以通過FDA上市審批。

時(shí)尚是個(gè)圈,，技術(shù)可能也是

1998年,，美國(guó)遺傳學(xué)家Andrew Fire和Craig Mello在研究微小線蟲RNA時(shí)，發(fā)現(xiàn)由dsRNA（雙鏈RNA）引發(fā)的同源基因表達(dá)被抑制的現(xiàn)象,，并將之命名為RNA干擾（RNAi）,。

簡(jiǎn)單來講，就是由于一種雙鏈RNA的“污染”,，導(dǎo)致了原本一些基因被阻斷,。

一時(shí)之間，科學(xué)家們認(rèn)為其在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)上應(yīng)用前景極為廣闊,。實(shí)際上,，許多疾病由可能突變的基因表達(dá)的致病蛋白引發(fā),，我們一般所說的小分子藥物正是與這些蛋白結(jié)合使其失去功能。

而利用RNAi技術(shù),，則可以直接破壞信使RNA（mRNA,，用以翻譯DNA指令合成蛋白質(zhì)），從而抑制基因表達(dá),，將致病蛋白殺死在搖籃中,。

此后不久的2002年，專注RNAi藥物研發(fā)的Alnylam誕生,。一個(gè)有趣的現(xiàn)象是,，Alnylam成立初期，收入麾下的專利律師比科研人眼還多,，正是出于對(duì)技術(shù)的狂熱追捧,，希望盡可能多地申請(qǐng)專利。

但在那時(shí),，Alnylam并不耀眼,。一些新興初創(chuàng)企業(yè)陸續(xù)以不同的方式涌入這一領(lǐng)域，賽道可以用擁擠形容,。

2005年,，諾華花了幾億美元購(gòu)買Alnylam技術(shù)平臺(tái)的使用權(quán)，Alnylam的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Sirna也與葛蘭素史克等巨頭達(dá)成了多項(xiàng)合作,。

2006年的一個(gè)凌晨,，F(xiàn)ire突然接到一通來自諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)的電話。電話另一頭的聲音通知他,，他將和Mello一起共享當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),。這項(xiàng)技術(shù)更是一舉被捧上神壇。

Andrew Fire（左一）和Craig Mello（左二）/ 來源：諾獎(jiǎng)官網(wǎng)

資本熱度因此持續(xù)高漲,，VC,、巨頭先后砸進(jìn)來幾十億美元的巨款。其中,，Sirna被默沙東以11億美元的價(jià)格收購(gòu),。2007年，Alnylam也從羅氏處拿到了3.31億美元的預(yù)付款,。

然而好景不長(zhǎng),。很快這些狂熱的企業(yè)們發(fā)現(xiàn)，合成干擾RNA并不難,，難的是這些雙鏈RNA一旦送入體內(nèi),，會(huì)被血液中的酶會(huì)迅速破壞，導(dǎo)致無法傳遞到相關(guān)細(xì)胞。而即便過了血液關(guān),，作為大分子的干擾RNA,，也很難通過細(xì)胞膜。

雖然仍有突破,，如Alnylam開發(fā)的脂質(zhì)納米顆粒遞送系統(tǒng)（Lipid Nanoparticle,，LNP），但藥物研發(fā)的進(jìn)展實(shí)在太過緩慢,。

而其他公司所有迅速投入臨床實(shí)驗(yàn)的項(xiàng)目,，都以失敗告終。無效可能都是最好的結(jié)果,，更壞的情況是,，這些干擾RNA“迷了路”，影響了正?；虻谋磉_(dá),，從而對(duì)人體造成極大傷害。

困境迅速澆息了資本的熱情,，他們撤退的速度和來時(shí)一樣迅猛,。2010年，諾華決定不再擴(kuò)大與Alnylam的合作范圍,，羅氏等也相繼停下所有相關(guān)開發(fā)工作,，撤出這一領(lǐng)域。

沒有資金加持,，Alnylam度過了一段漫長(zhǎng)的艱難歲月。他們裁員收縮,，但依然堅(jiān)持,。這或許是因?yàn)橛幸恍﹥?nèi)部感知到的進(jìn)展（當(dāng)時(shí)patisiran和revusiran兩款藥已經(jīng)隱隱有了方向），又或許因?yàn)镃EO John Maraganore作為職業(yè)經(jīng)理人的判斷,。

Alnylam CEO John Maraganore

當(dāng)然,，結(jié)果證明Alnylam的選擇沒有錯(cuò)。2018年8月,，公司用于治療hATTR導(dǎo)致神經(jīng)性損傷患者的藥物patisiran獲FDA批準(zhǔn)上市,，第一個(gè)RNAi療法終于來了。

這一高光時(shí)刻的出現(xiàn),，讓已經(jīng)沒落10幾年的RNAi技術(shù),，重新吸引了醫(yī)藥界的目光。

死磕技術(shù)

實(shí)際上,，獲批的patisiran本來還是Alnylam的拳頭產(chǎn)品之一,。在2016年以前，公司最為成熟的藥物是與之同適應(yīng)癥的revusiran,。

令人意外的是,，參與revusiran臨床III期試驗(yàn)的206名hATTR心肌損傷病人中,，18名死亡?？膳碌氖?，實(shí)驗(yàn)組的死亡人數(shù)比對(duì)照安慰劑組多。Alnylam并沒有找到其中原因,，出于安全考慮趕緊叫停了這項(xiàng)研究,。

幾乎同期，Alnylam的另一款血友病候選藥物也宣告折戟,，原因是一名患者死于血栓,。

考慮到背后的這些至暗時(shí)刻，稱Alnylam是熬過來的一點(diǎn)都不為過,。

“經(jīng)過16年的不懈努力,、數(shù)十億美元（在動(dòng)脈網(wǎng)報(bào)道中為24億美元）的投入，我們終于成功推出了以RNAi療法為基礎(chǔ)的創(chuàng)新藥物,?！庇瓉硎卓钌鲜兴幬锖螅琂ohn Maraganore感慨,。

這16年中,，Alnylam絕大部分時(shí)間是在死磕遞送技術(shù)中度過的。前文所述的LNP系統(tǒng),，就是其首個(gè)上市藥物patisiran所依賴的基礎(chǔ),。

通過LNP運(yùn)載，靜脈注射如血液的patisiran可以隨著血液循環(huán)順利進(jìn)入肝臟,。肝臟是其瞄準(zhǔn)靶點(diǎn)的所在位置,，進(jìn)入之后，patisiran可以沉默相關(guān)基因,，抑制肝臟分泌導(dǎo)致hATTR的TTR蛋白質(zhì),，并清除機(jī)體內(nèi)沉積的所有致病蛋白。

為了增強(qiáng)穩(wěn)定性,，Alnylam還開發(fā)了ESC-GalNAc（N-乙酰半乳糖胺,，可用于細(xì)胞間溝通）遞送平臺(tái)。干擾RNA片段經(jīng)過GalNAc靶向修飾,，可以與干細(xì)胞表面的ASGPR（去唾液酸糖蛋白受體）結(jié)合,，以此進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部完成遞送。

GalNAc靶向修飾

這種修飾的穩(wěn)定性,，可以增強(qiáng)RNAi藥物的特異性,，使其在治療中更加有的放矢，并減少了脫靶的可能。

而且,，該遞送平臺(tái)使藥物無需通過血液進(jìn)入細(xì)胞,，因而可以通過皮下注射（肌肉針）給藥，不用輸液,，更方便患者用藥,。

實(shí)力讓人幸運(yùn)。2012年,，看到patisiran早期數(shù)據(jù)的賽諾菲向Alnylam支付2200萬美元首付款獲得該藥物在亞洲地區(qū)的銷售權(quán),。2014年，賽諾菲又投入近7億美元收購(gòu)了Alnylam 12%的股份,。

這些資金,，讓Alnylam有了走下去的助力。

首款藥物獲批一年后,，Alnylam再次迎來好消息,。2019年11月，基于ESC-GalNAc平臺(tái)開發(fā)的藥物givosiran（商品名：Givlaari）也通過了FDA的上市審批,，用于治療成人急性肝卟啉癥（AHP）,。

givosiran包裝

隨著針對(duì)肝臟靶向遞送RNAi的技術(shù)日漸成熟，Alnylam也在向其它身體組織遞送藥物的技術(shù)上有了新的突破,。在去年年底的R&D日上,，Alnylam公開了其靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼科靶點(diǎn)的RNAi療法初步結(jié)果。

除此之外,，Alnylam還開發(fā)了同時(shí)靶向兩種不同mRNA的BisRNAi技術(shù)和能夠迅速且特異型逆轉(zhuǎn)RNAi基因沉默效果的Reversir技術(shù),，為RNAi療法提供了更多的可能性。

平臺(tái)型擴(kuò)張

根據(jù)Alnylam公開的數(shù)據(jù),，截至2019年12月,，全球受hATTR影響的約5萬患者中，已有750人接受了patisiran的治療,。去年全年,，該產(chǎn)品累計(jì)銷售額1.66億美元,。

來源：Alnylam官網(wǎng)

公司第二款獲批的藥物givosiran尚未公開銷售數(shù)據(jù),，但按照現(xiàn)存約3000患者、每年人均治療費(fèi)用40萬~65萬美元計(jì)算,，Alnylam預(yù)估這一市場(chǎng)的潛在規(guī)?？梢赃_(dá)到5億美元。

這也是孤兒藥的生存現(xiàn)實(shí),。由于市場(chǎng)并不大（根據(jù)WHO定義,，罕見病患病人數(shù)僅占總?cè)丝诘?.65‰-1‰），研發(fā)成本很高，因此患者的人均負(fù)擔(dān)可能較重,。如patisiran的定價(jià)為每只9500美元,，每個(gè)患者一年需要為此支付45萬美元。

如果從商業(yè)化的角度來講,，收回成本需要漫長(zhǎng)的時(shí)間,。

不過，顯然沒有一家藥企會(huì)止步于某幾個(gè)產(chǎn)品或某幾個(gè)病種,。Alnylam也有豐富的研發(fā)管線作為后備力量,，覆蓋基因藥物、心血管代謝疾病,、肝傳染病,、中樞神經(jīng)系統(tǒng)/眼部疾病四個(gè)領(lǐng)域。

Alnylam在研管線

其中,，治療高膽固醇血癥的Inclisiran,、治療PH1（原發(fā)性高草酸尿癥1型）的lumasiran已經(jīng)提交了上市申請(qǐng)，治療血友病的fitusiran（授權(quán)賽諾菲開發(fā)）和vutrisiran（升級(jí)版patisiran）已進(jìn)入臨床后期,。

黑石此次20億美元的投資中,，便有10億美元是用來購(gòu)買Inclisiran未來50%的授權(quán)使用費(fèi)的，另有1.5億為支持Alnylam2個(gè)心血管藥物研發(fā)的費(fèi)用,。

從眼下項(xiàng)目進(jìn)展情況來看,，Alnylam新藥研發(fā)的速度相對(duì)較快。這背后正是其技術(shù)平臺(tái)的功勞,。

而正因?yàn)楣镜募夹g(shù)平臺(tái)屬性,，Alnylam新藥研發(fā)的成功率也大大高過其他醫(yī)藥公司。據(jù)Alnylam統(tǒng)計(jì),，生物醫(yī)藥行業(yè)新藥研發(fā)平均成功率5.5%,，靶向藥物平均成功率10%，Alnylam的成功率則能達(dá)到54.6%,。

除了提升自身研發(fā)的速度與效率外,，平臺(tái)屬性還能為Alnylam帶來更多的變現(xiàn)機(jī)會(huì)，如平臺(tái)的授權(quán)使用費(fèi)等,，大公司如賽諾菲等顯然很愿意為此埋單,。此前虎嗅介紹過的再生元（Regeneron），也于去年共計(jì)向Alnylam投資8億美元用于眼科藥物的研發(fā),。

這也是讓Alnylam仍然在RNAi技術(shù)領(lǐng)域仍然處于領(lǐng)先地位的主要原因,。實(shí)際上，自從RNAi技術(shù)回暖后,，Dicerna,、Tekmira,、RXi等初創(chuàng)公司近兩年也在RNAi藥物研發(fā)領(lǐng)域取得了一定的進(jìn)展。

只不過,，18年前的“新手”Alnylam已經(jīng)成長(zhǎng)為令后來者望其項(xiàng)背的老大哥了,。

我是本文作者石晗旭，關(guān)注生物醫(yī)療,、前沿醫(yī)學(xué),、醫(yī)療設(shè)備，微信：shx0427,，歡迎行業(yè)人士聊天爆料（加微信備注身份）