 目前,，靶向CD19的CAR-T細胞療法在血液腫瘤的治療中已獲得了令人振奮的抗腫瘤效果,，兩款靶向CD19的CAR-T細胞療法--Kymriah和Yescata相繼獲批上市。CD19-CAR-T細胞療法對r/r B-ALL的治療有效率達到了90%,，對慢性淋巴性白血病和部分B細胞淋巴瘤的有效率高于50%,。盡管針對CD19抗原的CAR-T療法療效突出，但長期隨訪數(shù)據(jù)顯示,，諸多實現(xiàn)完全緩解的患者在治療不久后出現(xiàn)復發(fā),，而這些復發(fā)的人群中有相當高比例的患者會出現(xiàn)CD19靶抗原丟失或調(diào)節(jié)，進而導致靶標CD19陰性細胞大量增殖,，使得CAR-T治療失效,。因此通過開發(fā)多靶點CAR-T細胞來降低CD19抗原逃逸的可能性,，目前諸如CD19/CD20,、CD19/CD123、CD19/CD22等聯(lián)合雙靶點的CAR-T技術正在研發(fā)中,相關臨床試驗已初見成效,，其均一定程度上減少了抗原逃逸,。但事實上,，一項最新的臨床結(jié)果表明，CD19陰性患者在接受CD22-CAR-T細胞輔助治療實現(xiàn)了73%的完全緩解(CR)后也出現(xiàn)了CD22陰性復發(fā)的情況,，顯然雙靶點的CAR-T在對抗原逃逸所引起的腫瘤復發(fā)中也依然存在一定的局限性,。近期 （2020年4月1日），發(fā)表于Leukemia一篇名為CAR T-cells that target acute B-lineage leukemia irrespective of CD19 expression的最新研究表明,，靶向三個腫瘤抗原靶標的CAR-T細胞更有效的殺死目標癌細胞,，并且三價CAR-T在保持與其相當對癌細胞殺傷活性的同時，還能夠有效對抗因抗原逃逸而引致腫瘤復發(fā),。基于CD19抗原逃逸引致的復發(fā),，該研究團隊構建了同時可識別CD19、CD20,、CD22的CAR-T細胞（稱TriCAR-T細胞）,，因其發(fā)揮作用時三個串聯(lián)一起的CAR會同時出擊，因此研究人員也形容這種CAR-T細胞為三叉戟CAR-T,。研究人員還指出,，相比逐步對T細胞進行基因修飾的重復過程，通過一次性在T細胞的基因組中引入三個CAR基因所存在的插入突變風險更低,。在該項研究中發(fā)現(xiàn),，與CD19-CAR-T細胞相比,，雖然CD-19/20/22 CAR-T細胞在識別并殺死第一個靶細胞所花費的時間更長，而但之后識別并殺死第二個和第三個靶細胞所用的時間明顯被縮短,。 研究結(jié)果顯示：相比CD19-CAR-T細胞,，CD19/20/22 CAR-T細胞能與更多并且牢固的與其靶細胞結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)CD19/20/22 CAR-T細胞更有效的觸發(fā)了癌細胞的凋亡,，并且其殺傷靶細胞的頻率更高,，殺傷靶細胞數(shù)量更多、無效殺傷率也更低,。此外,，研究發(fā)現(xiàn)在CD19，CD20以及CD22靶細胞的單一或者多個組合中,，CD19/20/22 CAR-T細胞對這些不同組合的靶細胞系表現(xiàn)出多樣的殺傷活性,。研究結(jié)果顯示：無論在體外還是動物模型中，這種新型的CAR-T細胞更有效的殺死了癌細胞,。在殺傷B L-LL上,，CD19/20/22 CAR-T細胞表現(xiàn)出與CD19-CAR-T同等的殺傷療效。相比CD19-CAR-T細胞,，在表達CD19 + CD20 + CD22 +和CD19-CD20 + CD22 +的靶細胞中,，CD19/20/22 CAR-T細胞對CD19-癌細胞表現(xiàn)出更優(yōu)異的殺傷活性,。更重要的是，對于CD19-CAR-T束手無策的CD19抗原逃逸的癌細胞,，TriCAR-T細胞也表現(xiàn)出了抗腫瘤作用,，有效阻止了復發(fā)。此外,，另外來自BIELAMOWICZ的研究團隊也構建了一種三靶點串聯(lián)的CAR-T細胞,，其能同時靶向HER-2、IL13Rα2和EphA2三個腫瘤抗原靶標,。其在動物試驗中的研究結(jié)果顯示,，這種靶向HER-2、IL13Rα2和EphA2的三價CAR-T細胞幾乎可以覆蓋100%的成膠質(zhì)細胞瘤,。與一價和二價CAR-T細胞相比,，這種三價CAR-T細胞表現(xiàn)出更強的細胞殺傷毒性和更高的細胞因子分泌能力。在成膠質(zhì)細胞瘤的異種動物模型中,，三價CAR-T細胞可明顯抑制腫瘤的生長,，延長實驗動物的生存期。最終該研究結(jié)論指出,，這種同時靶向CD19/20/22的CAR-T細胞可以作為頑固性疾病患者的補救或一線CAR治療選擇,，而無需考慮腫瘤是否表達CD19。對于該項研究,，研究人員也表示雖然此種療法前景可觀,，但尚需后續(xù)大量的研究試驗來進行確切的驗證。參考出處： 1.https://www./articles/s41375-020-0792-2#Sec23 2.https://www./news/trivalent-car-t-cells-a-triple-threat-to-leukemia-cells/ 3. https:///news/2020-04-scientists-car-t-cells-multiple-sites.html [4] Fry TJ, Shah NN, Orentas RJ, et al. CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy. Nat Med, 2018, 24(1): 20–28. [5] Schneider D, Xiong Y, Wu DR, et al. A tandem CD19/CD20 CAR lentiviral vector drives on-target and off-target antigen modulation in leukemia cell lines. J Immunother Cancer, 2017, 5: 42.
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