什么是TRK基因融合,？

TRK基因融合是一種染色體改變，當(dāng)NTRK1/2/3這3種基因與其他基因發(fā)生融合時(shí),，就會(huì)導(dǎo)致構(gòu)象異常的TRK蛋白（TRKA,、TRKB、TKRC）產(chǎn)生,，激活特定類型腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)通路,，進(jìn)而誘發(fā)NTRK基因融合的惡性腫瘤。NTRK基因融合的發(fā)生與腫瘤的發(fā)病位置無關(guān),，與年齡無關(guān),，可見于多種實(shí)體瘤類型中，包括胰腺癌,、甲狀腺癌,、唾液腺癌、乳腺癌,、結(jié)直腸癌,、肺癌等。

NTRK基因融合的患者目前有哪些值得關(guān)注的消息,？

目前有新藥TL118膠囊（新型TRK抑制劑）正在臨床試驗(yàn)階段,，正全國(guó)招募患者,，招募地點(diǎn)：上海,，NTRK基因融合的晚期惡性實(shí)體瘤患者可以關(guān)注。

已上市的同類藥TRK抑制劑拉羅替尼在臨床中的表現(xiàn)如何呢,？

2018年11月27日,，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn) Bayer 和Loxo Oncology 共同開發(fā)的泛癌種靶向藥 Vitrakvi（larotrectinib，拉羅替尼）上市,，用于治療攜帶 NTRK 基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者,。

這就意味著不管什么癌種（組織/細(xì)胞/部位），只要有NTRK基因融合,，就可以使用 larotrectinib（拉羅替尼）進(jìn)行治療,。

此次批準(zhǔn)是基于larotrectinib（拉羅替尼）在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)：

1. 今年2月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）發(fā)表三項(xiàng)安全性和有效性臨床研究結(jié)果，對(duì)于年齡為4個(gè)月至76歲的患者,，針對(duì)17種不同癌癥治療總體有效率為75％,。

2. 今年10月ESMO年會(huì)上公布的最新數(shù)據(jù)：在55名可以用 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)衡量的TRK融合癌患者中，larotrectinib能夠達(dá)到80%的客觀緩解率（ORR）。

下面的10則相關(guān)內(nèi)容可以讓大家了解NTRK靶向藥 larotrectinib的相關(guān)信息：

1. larotrectinib（拉羅替尼）是口服還是注射,？

拉羅替尼是第一個(gè)口服,、針對(duì)不同腫瘤NTRK基因融合的兒童和成年人都可以用的泛癌種靶向藥。

2. 什么是NTRK,？為什么一會(huì)叫NTRK,，一會(huì)叫TRK？

NTRK是基因叫法,，TRK是蛋白的叫法（NTRK基因編碼的TRK蛋白）,。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶（NeuroTrophin Receptor Kinase，NTRK）家族包括 TRKA,、TRKB 和 TRKC 三種蛋白,，它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼,，這些蛋白通常在神經(jīng)組織中表達(dá) ,。

3. 為什么NTRK融合被認(rèn)為是泛癌種的致癌及因素？

3個(gè)TRKs蛋白很少在神經(jīng)組織外表達(dá),，但是3個(gè)基因融合導(dǎo)致的3個(gè)TRK受體結(jié)構(gòu)激活被認(rèn)為是泛癌種的致癌因素（致癌基因）,。

總的來說，NTRK基因的融合促進(jìn)了腫瘤的形成,，NTRK基因融合將導(dǎo)致NTRK基因家族成員（NTRK1,、NTRK2、NTRK3）與另一個(gè)不相關(guān)的基因融合在一起,。TRK融合蛋白將處于持續(xù)活躍狀態(tài),，引發(fā)永久性的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，驅(qū)動(dòng)TRK融合腫瘤的擴(kuò)散和生長(zhǎng),。

其中NTRK基因的3'部分發(fā)生了包含催化酪氨酸激酶域,、與相關(guān)基因5'部分的內(nèi)框融合，驅(qū)動(dòng)基因表達(dá),，促進(jìn)蛋白二聚體化等變化,，這與ALK和ROS1基因融合的致癌原理類似。

TRK蛋白可與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子結(jié)合,，進(jìn)而誘導(dǎo)TRK受體二聚體化,、磷酸化，并且激活PI3K,、RAS/RAF/MEK和PLC-gamma的下游信號(hào)放大和傳導(dǎo),。

4. 我們知道了NTRK致癌的原因，那么TRK抑制劑的原理是什么呢,？

TRK家族蛋白是酪氨酸激酶,，如果能抑制激酶活性,，就能抑制癌癥生長(zhǎng)。TRK抑制劑的原理就是抑制激酶的活性,！

TRK抑制劑在激酶域發(fā)揮作用

5. 如果NTRK是泛癌種靶點(diǎn),，那么NTRK基因融合的發(fā)病率是多少？

雖然NTRK基因融合在大多數(shù)癌癥類型中是比較罕見的,，但是某些罕見的腫瘤類型卻主要是由NTRK基因融合來驅(qū)動(dòng)的,。

相反，在比較常見的癌癥組織中,，如肺癌和結(jié)直腸癌,，NTRK融合的頻率遠(yuǎn)低于5%。雖然如此,，但是對(duì)不同的腫瘤腫瘤患者進(jìn)行NTRK檢測(cè)帶來的治療將是有益的,，并且可以發(fā)現(xiàn)潛在的致癌基因突變。

所有腫瘤類型的總發(fā)病率約為：0.21%（對(duì)11,116患者的統(tǒng)計(jì)）,；

在罕見的腫瘤類型中更常見,，包括先天性腎瘤、嬰兒肉瘤,、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌,；

其他成人和兒童癌癥發(fā)病率低，包括腦癌（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 [2.8%],，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤,，星形細(xì)胞瘤），結(jié)腸癌,，膽管癌,，胃腸道間質(zhì)瘤，肺癌,，黑色素瘤,，胰腺癌，肉瘤和 spitz nevi,。

6. 除了拉羅替尼,，還有其他的TRK抑制劑嗎,？

有的,，主要分為三種：

1. TRK特異性抑制劑；

2. TRK/ALK/ROS1特異性抑制劑,，其中需要注意的是：Entrectinib也被FDA認(rèn)定為突破性治療療法,；

3. 可能針對(duì)TRK融合的非特異性 TKIs。

7. 針對(duì)NTRK的臨床試驗(yàn)有哪些呢,？

截至到2018年4月份,，所開展的針對(duì)NTRK融合的臨床試驗(yàn)有：

8. 拉羅替尼獲批了，它是否會(huì)有伴隨診斷產(chǎn)品呢？NTRK融合的檢測(cè)方法有哪些,？

早在2018年4月11日,，Illumina和Loxo Oncology就曾共同宣布，將通過戰(zhàn)略合作為L(zhǎng)arotrectinib開發(fā)并推廣用于泛癌特征分析的伴隨診斷,，合作計(jì)劃將使用Illumina的TruSight Tumor 170 panel（TST 170）,。

目前關(guān)于NTRK融合的檢測(cè)方法主要有兩種：

1. 基于組織學(xué)的NGS檢測(cè)方法：一些商業(yè)上可用的多基因 panel 可以檢測(cè)NTRK融合；

2. pan-TRK的 IHC 檢測(cè)方法：IHC仍處于臨床研究階段,，沒有商業(yè)上可用的診斷試劑盒：

9. 這個(gè)神奇的泛癌種靶向藥物（拉羅替尼）到底有強(qiáng)大,？

三個(gè)不同癌種不同融合的案例：

（1）1例肺癌合并SQSTM1-NTRK1融合：

（2）1例嬰兒纖維肉瘤合并ETV6-NTRK3融合：

（3）1例分泌性乳腺癌合并ETV6-NTRK3融合：

（十）larotrectinib（拉羅替尼）會(huì)不會(huì)跟其他TKIs一樣，服用一段時(shí)間之后產(chǎn)生耐藥??？

會(huì)的，而且肯定會(huì),！

科學(xué)家經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn),，拉羅替尼的耐藥機(jī)理和EGFR情況類似，主要是靶點(diǎn)本身（NTRK基因）產(chǎn)生了新的突變,，比如TRKA出現(xiàn)G595R突變,，TRKB出現(xiàn) G639R 突變或者TRKC出現(xiàn)G623R突變。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn),，第二代TRK靶向藥物L(fēng)OXO-195已經(jīng)出爐,，專門來對(duì)抗耐藥的新突變。

上圖上半部分,，這位耐藥患者嘗試LOXO-195新藥后,，腫瘤再次快速縮小，用藥4周后,，腫瘤負(fù)擔(dān)減少了38%,，繼續(xù)治療顯示腫瘤負(fù)擔(dān)減少了58%。

上圖下半部分顯示治療2周后,，新發(fā)的耐藥突變位點(diǎn)G595R已經(jīng)檢測(cè)不到,，到目前治療已經(jīng)6個(gè)月了，治療效果依然很好,，未見有新的耐藥位點(diǎn)出現(xiàn),。LOXO-195已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)正式開展臨床試驗(yàn)，耐藥患者有了新希望,。

目前有新藥TL118膠囊（新型TRK抑制劑）正在臨床試驗(yàn)階段,，是否值得參加呢？

此次TL118膠囊（新型TRK抑制劑）臨床試驗(yàn)對(duì)NTRK基因融合的實(shí)體瘤患者,，還是值得參加的,。

該藥廣譜性強(qiáng),，基因檢查NTRK融合的實(shí)體瘤（肺癌、肝癌,、卵巢癌,、乳腺癌、胃癌,、結(jié)直腸癌,、食管癌、宮頸癌,、卵巢癌,、膽囊癌等）均可參加。

恩曲替尼,、拉羅替尼的費(fèi)用較高,，若在服用該藥物的可參加本次臨床試驗(yàn)