繼2019年7月16日NMPA發(fā)布進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告（2019年第56號(hào)），在原2017年第146號(hào)文基礎(chǔ)上，對(duì)原輔包登記平臺(tái)的使用和登記資料要求進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明之后,，2019年09月17日頒布的新《藥品管理法》第二十五條規(guī)定“在審批藥品時(shí),，對(duì)化學(xué)原料藥一并審評(píng)審批”，而在近期2020年3月30日發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》第十四條正式明確建立「關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度」,，并在第三章第三節(jié)第四十一至四十四條專(zhuān)門(mén)對(duì)此進(jìn)行說(shuō)明,，同時(shí)提及「單獨(dú)審評(píng)審批」。這一系列法規(guī)前后呼應(yīng),，一步步將原料藥關(guān)聯(lián)/獨(dú)立審評(píng)審批正式推向歷史的舞臺(tái),，不過(guò)這舞步還需要更多細(xì)則和指南才能跳得流暢自如不卡頓。

目前在國(guó)內(nèi)進(jìn)行原料藥注冊(cè)的程序如下：

除了選擇與制劑一并提交資料的原料藥外,，一般原料藥需要在登記平臺(tái)上進(jìn)行登記,。

圖1 原料藥平臺(tái)登記流程

2020年1月17日CDE對(duì)原料藥登記平臺(tái)進(jìn)行了更新，在CDE官網(wǎng)申請(qǐng)人之窗點(diǎn)擊原料藥登記后即進(jìn)入新的原料藥登記平臺(tái),，首頁(yè)即是《原料藥申報(bào)登記資料提交說(shuō)明》,，需要仔細(xì)閱讀和遵循，按要求填寫(xiě)登記表,，否則免不了被補(bǔ)正,。目前平臺(tái)上可選的登記表類(lèi)型有以下5種，包括三種首次登記和兩種變更登記：

圖2 新登記表類(lèi)型

新登記表與舊表相比加了一些新的項(xiàng)目,，其中新加的前三項(xiàng)即與剛出臺(tái)的法規(guī)高度一致,。新國(guó)產(chǎn)原料藥登記表與港澳臺(tái)和進(jìn)口原料藥登記表第1和3項(xiàng)略有不同，第2項(xiàng)審評(píng)程序則完全一致,，這說(shuō)明關(guān)聯(lián)/獨(dú)立審評(píng)審批程序?qū)τ趪?guó)產(chǎn),、港澳臺(tái)和進(jìn)口原料藥一視同仁，無(wú)甚差別,。如果選擇了單獨(dú)審評(píng),，還需填寫(xiě)“境內(nèi)已上市藥品制劑信息”，證明其為該原料藥為“仿制或進(jìn)口境內(nèi)已上市藥品制劑所用的原料藥”,。

圖3 國(guó)產(chǎn)原料藥首次登記的登記表前三項(xiàng)

圖4 港澳臺(tái)和進(jìn)口原料藥首次登記的登記表前三項(xiàng)

圖5 港澳臺(tái)和進(jìn)口原料藥首次登記的登記表前三項(xiàng)

（選擇單獨(dú)審評(píng)后）

中間新加的兩項(xiàng)為“有效期”和“包材來(lái)源”,，要求提供包材的“批準(zhǔn)文號(hào)/注冊(cè)證號(hào)/登記號(hào)”。而包材不再單獨(dú)審批,，不再授予批準(zhǔn)文號(hào)/注冊(cè)證號(hào),，那么未來(lái)只有登記號(hào)適用。原料藥的包材是否需要登記這個(gè)問(wèn)題一向令人困惑,，官方發(fā)補(bǔ)有時(shí)會(huì)要求登記包材,，但不強(qiáng)制要求的情況似乎更多，新《藥品注冊(cè)管理辦法》中所說(shuō)的關(guān)聯(lián)審評(píng)的包材應(yīng)該指的是與制劑直接接觸的包材,，然而新登記表中又專(zhuān)門(mén)突出包材來(lái)源,，難道以后原料藥與其內(nèi)包材也要關(guān)聯(lián)審評(píng),？且讓我們拭目以待。

圖6 原料藥首次登記的登記表第8和9項(xiàng)

最后新加的項(xiàng)目是關(guān)于“繳費(fèi)”,，從目前登記表的可選情況來(lái)看,，無(wú)論是單獨(dú)審評(píng)還是關(guān)聯(lián)審評(píng)，產(chǎn)品所有權(quán)人,、生產(chǎn)企業(yè)和注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)中任何一方都可以負(fù)責(zé)繳費(fèi)。登記表中選了誰(shuí),，繳費(fèi)通知單上的繳費(fèi)人就寫(xiě)的誰(shuí),。

圖7 原料藥首次登記的登記表上的繳費(fèi)選項(xiàng)

登記表信息填寫(xiě)完畢，點(diǎn)擊“提交”,，系統(tǒng)即生成該原料藥的登記號(hào)（Y+四位年號(hào)+7位順序號(hào)）,。繼續(xù)點(diǎn)擊“填寫(xiě)資料”，選擇提交方式,，填寫(xiě)光盤(pán)盒和檔案封面信息,。最后打印登記表、光盤(pán)盒封面和檔案封面,，按要求簽字蓋章,，與刻入光盤(pán)的電子登記資料（按照2016年80號(hào)文要求，文檔格式須為docx）一起現(xiàn)場(chǎng)或郵寄遞交至CDE,。CDE對(duì)提交的資料進(jìn)行形式審查,，5個(gè)工作日內(nèi)給出審查結(jié)果，如有問(wèn)題,，發(fā)補(bǔ)正通知書(shū),；初次審查沒(méi)有問(wèn)題或補(bǔ)正資料滿(mǎn)足要求后發(fā)受理通知書(shū)，是否需要收費(fèi)或檢驗(yàn)會(huì)在受理通知書(shū)上注明,，如需要,，則與受理通知書(shū)一同發(fā)放繳費(fèi)通知書(shū)、檢驗(yàn)通知單,。

圖8 原料藥受理通知書(shū)示例（近期）

原料藥登記成功后,，在CDE官網(wǎng)的《原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示》頁(yè)面（網(wǎng)址：

http://www./yfb.do?method=main）進(jìn)行公示,，“與制劑共同審評(píng)審批結(jié)果”狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“I”,。

圖9 CDE官網(wǎng)原料藥登記信息公示截圖

根據(jù)2015年53號(hào)文公布的藥品注冊(cè)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)以及NMPA官網(wǎng)上公布的《行政許可事項(xiàng)收費(fèi)目錄》，國(guó)產(chǎn)仿制藥注冊(cè)-無(wú)需臨床試驗(yàn)的生產(chǎn)收費(fèi)18.36萬(wàn),，進(jìn)口仿制藥注冊(cè)-無(wú)需臨床試驗(yàn)的上市收費(fèi)36.76萬(wàn),，是國(guó)產(chǎn)的兩倍；國(guó)產(chǎn)新原料藥申請(qǐng)生產(chǎn)收費(fèi)21.6萬(wàn),，進(jìn)口新原料藥申請(qǐng)上市29.695萬(wàn),。我們近期收到的進(jìn)口仿制原料藥的繳費(fèi)通知單收費(fèi)即36.76萬(wàn),，預(yù)測(cè)未來(lái)可能會(huì)按照新的注冊(cè)分類(lèi)調(diào)整收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)。收到繳費(fèi)后,，選擇單獨(dú)審評(píng)的原料藥即啟動(dòng)審評(píng)程序,，《藥品注冊(cè)管理辦法》第九十六條（三）規(guī)定“單獨(dú)申報(bào)仿制境內(nèi)已上市化學(xué)原料藥的審評(píng)時(shí)限為二百日”；選擇關(guān)聯(lián)審評(píng)的,，原料藥登記人將原料藥登記號(hào)和使用授權(quán)書(shū)發(fā)給制劑申請(qǐng)人,，當(dāng)制劑啟動(dòng)審評(píng)時(shí)，原料藥審評(píng)程序同步啟動(dòng),，《管理辦法》第九十六條“關(guān)聯(lián)審評(píng)時(shí)限與其關(guān)聯(lián)藥品制劑的審評(píng)時(shí)限一致”,，而一般“藥品上市許可申請(qǐng)審評(píng)時(shí)限為二百日”，如不考慮制劑優(yōu)先審評(píng)審批的情況,，單獨(dú)審評(píng)和關(guān)聯(lián)審評(píng)時(shí)限相同,，都是200個(gè)工作日，長(zhǎng)達(dá)9個(gè)多月,，加上第一百條“行政審批決定應(yīng)當(dāng)在二十日內(nèi)作出”,，正好10個(gè)月。

注冊(cè)檢驗(yàn)：根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》第五十八條,，“發(fā)現(xiàn)申報(bào)資料真實(shí)性存疑或者有明確線索舉報(bào),，或者認(rèn)為有必要進(jìn)行樣品檢驗(yàn)的，可抽取樣品進(jìn)行樣品檢驗(yàn)”“審評(píng)過(guò)程中,，藥品審評(píng)中心可以基于風(fēng)險(xiǎn)提出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)單項(xiàng)復(fù)核”,。這些是對(duì)藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的要求，相同原則對(duì)于原料藥應(yīng)該同樣適用,。

現(xiàn)場(chǎng)核查：根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》第四十五條,，“必要時(shí)”對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)所涉及的化學(xué)原料藥開(kāi)展延伸檢查，“基于風(fēng)險(xiǎn)”決定是否啟動(dòng)藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查,。

審評(píng)審批結(jié)果：根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》第四十四條,，未通過(guò)關(guān)聯(lián)/單獨(dú)審評(píng)審批的，發(fā)給化學(xué)原料藥不予批準(zhǔn)通知書(shū),，原輔包公示平臺(tái)上狀態(tài)標(biāo)識(shí)仍為“I”,，同時(shí)關(guān)聯(lián)審評(píng)的藥品制劑申請(qǐng)不予批準(zhǔn)；關(guān)聯(lián)/單獨(dú)審評(píng)審批通過(guò)的,，登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)變?yōu)椤癆”,，發(fā)給化學(xué)原料藥批準(zhǔn)通知書(shū)及核準(zhǔn)后的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)簽,，化學(xué)原料藥批準(zhǔn)通知書(shū)中載明登記號(hào),。

圖10 原料藥關(guān)聯(lián)審評(píng)審批程序

圖11 原料藥單獨(dú)審評(píng)審批程序

FDA的DMF（Drug Master Files）包含四種類(lèi)型（II，III,，IV,，V）,，原料藥歸屬于II型（Type II）。在提交DMF之前,，需要預(yù)先獲得一個(gè)DMF號(hào),，之前是通過(guò)給FDA特定郵箱發(fā)郵件，最近DMF指南也在時(shí)隔30年后開(kāi)啟正式修訂,，根據(jù)最新的草案,，DMF號(hào)申請(qǐng)路徑現(xiàn)在分為兩種，一種是通過(guò)CDER NextGen Portal平臺(tái)申請(qǐng),，另一種還是通過(guò)郵箱申請(qǐng),，現(xiàn)在這兩種路徑已經(jīng)開(kāi)始施行了。原料藥的DMF由FDA下設(shè)的CDER評(píng)審,。2018年5月起，F(xiàn)DA要求原料藥DMF必須是eCTD格式,，這個(gè)DMF號(hào)要寫(xiě)入eCTD的M1的cover letter中,，eCTD通過(guò)FDA網(wǎng)站上的ESG通道線上電子提交。FDA對(duì)收到的資料進(jìn)行行政審查,，檢查行政信息的完整性,，時(shí)間約2~3周，如果沒(méi)有問(wèn)題,，會(huì)發(fā)給Acknowledgment Letter,，上面包含DMF號(hào)、原料藥名稱(chēng),、DMF類(lèi)型和holder名稱(chēng),，這些信息也會(huì)在FDA官網(wǎng)上每個(gè)季度更新的List上公示，原料藥狀態(tài)為“A”（Active）,；如有問(wèn)題,，會(huì)通知持有人或代理補(bǔ)充或修改信息，以增補(bǔ)形式進(jìn)行答復(fù),。FDA希望DMF holder為生產(chǎn)商,，如果不是生產(chǎn)商，應(yīng)提供聲明表示承擔(dān)對(duì)于原料藥生產(chǎn)的全部責(zé)任,。

當(dāng)仿制原料藥DMF（Type II DMF）被制劑ANDA或PAS引用之前,，應(yīng)向FDA申請(qǐng)對(duì)DMF進(jìn)行完整性審查（Completeness Assessment，CA）,，目的是保證之后關(guān)聯(lián)審評(píng)時(shí)不會(huì)再因?yàn)橥暾詥?wèn)題而要求補(bǔ)充資料,。FDA建議前至少在引用的制劑申報(bào)6個(gè)月前提交完整的DMF并一次性繳費(fèi)。在GDUFA下,，2020財(cái)年的DMF fee為$57,795,，該費(fèi)用每年有所浮動(dòng),，可由DMF holder或關(guān)聯(lián)制劑申請(qǐng)人支付。FDA在收到DMF fee之后一般在60天內(nèi)會(huì)完成審查,。CA要求DMF中僅涉及一個(gè)API和一個(gè)生產(chǎn)工藝（可以涉及多個(gè)工廠）,，多個(gè)工藝應(yīng)分開(kāi)寫(xiě)入不同的DMF。如果FDA認(rèn)為信息不完整,，會(huì)發(fā)GDUFA DMF Incomplete Letter缺陷信,，要求補(bǔ)正或更新DMF。完整性審查通過(guò)后,，DMF號(hào)公布在每周更新的“Type II DMFs - Available for Reference List”中,，提示原料藥DMF已經(jīng)可以在接下來(lái)的制劑申請(qǐng)中被引用（Available for reference）。CA通過(guò)只表示DMF可以支持引用它的制劑的提交,，不保證引用接下來(lái)該原料藥或關(guān)聯(lián)制劑一定會(huì)獲得FDA認(rèn)可或批準(zhǔn),。

圖12 FDA的DMF關(guān)鍵要求

原料藥的關(guān)聯(lián)制劑審評(píng)時(shí)對(duì)原料藥技術(shù)內(nèi)容一并進(jìn)行審評(píng)（full Scientific Review），通過(guò)完整的技術(shù)審評(píng)方可確定DMF中信息是否足夠支持對(duì)制劑的批準(zhǔn),。關(guān)聯(lián)審評(píng)時(shí)不再對(duì)DMF收費(fèi),。原料藥DMF審評(píng)時(shí)間依附于制劑的審評(píng)周期，主要取決于制劑的復(fù)雜性和資料的完整性,。以典型的ANDA為例,，通常ANDA資料遞交后的第一輪審評(píng)約6個(gè)月，審評(píng)期間FDA會(huì)以電話(huà)會(huì)議或電子郵件方式與DMF holder溝通DMF疑問(wèn)或缺陷,，第一輪審評(píng)結(jié)束后發(fā)DMF的缺陷信Complete Response Letter（CR）,；DMF holder對(duì)CR進(jìn)行回復(fù)（最好30天內(nèi)）后，隨制劑一起進(jìn)入第二輪審評(píng),；第二輪審評(píng)期間可能發(fā)Information Request Letter（IR）,，IR需要快速回復(fù)（通常10~30天）；待缺陷全部關(guān)閉后,，DMF審評(píng)結(jié)束后的一個(gè)月之內(nèi)發(fā)First Adequate Letter（FA）,；最后ANDA審評(píng)結(jié)束，獲批后1個(gè)月之內(nèi)發(fā)No Further Comment Letter（NFC）,。在關(guān)聯(lián)制劑批準(zhǔn)前,，F(xiàn)DA大概率會(huì)對(duì)原料藥工廠進(jìn)行cGMP現(xiàn)場(chǎng)檢查（PAI）。當(dāng)與DMF關(guān)聯(lián)審評(píng)的制劑通過(guò)審評(píng)后,，非美國(guó)本土的原料藥工廠每年需要向FDA繳Facility fee,，該費(fèi)用約6萬(wàn)美元，比較穩(wěn)定,，每年變化不大,。

圖13 理想的ANDA Type II DMF審評(píng)周期

歐盟的原料藥申請(qǐng)分為CEP、ASMF和EU-S程序,。CEP,，即歐洲藥典適用性證書(shū),，為單獨(dú)審評(píng)審批，只適用于已收載于歐洲藥典中的物質(zhì),，原料藥生產(chǎn)商（無(wú)國(guó)別和地區(qū)限制）獲得CEP證書(shū)（每個(gè)證書(shū)有唯一編號(hào),，該編號(hào)為遞交eCTD后EDQM分配）后，使用該原料藥的制劑商在申報(bào)制劑注冊(cè)時(shí),，只需附上CEP證書(shū)復(fù)印件,，不再需要提供原料藥部分資料。ASMF,，即Active Substance Master File,，適用范圍比CEP廣，涵蓋尚未收載于歐洲藥典的新原料藥或仿制原料藥以及已收載但超出歐洲藥典各論控制范圍的原料藥,，ASMF號(hào)需在遞交資料前申請(qǐng),，資料分為公開(kāi)部分（AP）和保密部分（RP），AP可分享給制劑商,，RP由原料藥廠商遞交,。EU-S，適用于所有原料藥,，原料藥全部資料作為制劑申報(bào)資料的一部分與制劑一起申報(bào)，無(wú)保密且不獨(dú)立,。CEP可單獨(dú)申報(bào),，在關(guān)聯(lián)制劑申報(bào)前CEP必須獲批；ASMF在其關(guān)聯(lián)制劑申報(bào)時(shí)才能申報(bào),，遞交時(shí)間通常為制劑申報(bào)前后1個(gè)月內(nèi),；EU-S則完全依附于制劑。CEP或ASMF的持有人可以為原料藥生產(chǎn)商或或其授權(quán)代理商,。

從2020年1月1日起,，EDQM強(qiáng)制所有的化學(xué)原料藥CEP申請(qǐng)都要以eCTD格式遞交，M1部分需要包含專(zhuān)用申請(qǐng)表（application form）,，eCTD通過(guò)CESP平臺(tái)進(jìn)行提交,。如果資料沒(méi)問(wèn)題，EDQM會(huì)在5個(gè)工作日內(nèi)會(huì)發(fā)給申請(qǐng)人受理通知（Acknowledgement of Receipt）,，啟動(dòng)審評(píng),。申請(qǐng)人收到繳費(fèi)通知后按時(shí)繳費(fèi)。一般非無(wú)菌化學(xué)原料藥的新申請(qǐng)CEP的費(fèi)用為5000歐元,，無(wú)菌化學(xué)原料藥為8000歐元,。新申請(qǐng)的第一輪審評(píng)期限為5個(gè)月，根據(jù)審評(píng)結(jié)果,，直接發(fā)CEP證書(shū)的概率非常小,，如果EDQM認(rèn)為問(wèn)題程度較大,，第一次發(fā)補(bǔ)回復(fù)的時(shí)限為6個(gè)月，EDQM對(duì)第一次發(fā)補(bǔ)回復(fù)的審評(píng)時(shí)限為4個(gè)月,，如有二次發(fā)補(bǔ),，二次發(fā)補(bǔ)回復(fù)的時(shí)限為3個(gè)月，二次發(fā)補(bǔ)回復(fù)的審評(píng)時(shí)限也是4個(gè)月,；如果問(wèn)題較小容易解決,，發(fā)補(bǔ)回復(fù)及其審評(píng)的時(shí)限均為1個(gè)月。發(fā)補(bǔ)最多兩次,。審評(píng)通過(guò)后發(fā)給CEP證書(shū),，證書(shū)有效期為5年，到期前6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行再注冊(cè)（Renewal）,，除另有要求外,，一般再注冊(cè)獲批之后CEP證書(shū)永久有效。EDQM會(huì)在每月的月報(bào)中公布批準(zhǔn)的CEP,，CEP證書(shū)相關(guān)信息也可以在證書(shū)數(shù)據(jù)庫(kù)（Certification Database）中查詢(xún)到,。

圖14 CEP新申請(qǐng)流程

ASMF的審評(píng)時(shí)間取決于關(guān)聯(lián)制劑的審評(píng)時(shí)間。歐盟制劑的審評(píng)程序分為集中程序（CP）,、非集中程序（DCP）和成員國(guó)互認(rèn)程序（MRP）,、單一國(guó)程序（NA）等。其中集中程序由EMA進(jìn)行,，在申請(qǐng)資料遞交后,，技術(shù)審評(píng)時(shí)限為210天，審評(píng)結(jié)論（CHMP scientific opinion）提交給歐盟委員會(huì)（EC）后,，EC在67天內(nèi)決定是否授予上市許可,。DCP程序分為四個(gè)階段，形式審查14天,，主審國(guó)和參審國(guó)審評(píng)120天,，申請(qǐng)人回復(fù)缺陷和溝通90天，最后證書(shū)授予30天,。

CEP和ASMF對(duì)原料藥的樣品檢驗(yàn)也是基于風(fēng)險(xiǎn),，大概率不會(huì)要求提供樣品。當(dāng)官方提出要求提供樣品時(shí),，則必需提供,。對(duì)于CEP，現(xiàn)場(chǎng)檢查可以在發(fā)證之前或之后,，屬于抽查性質(zhì),，取決于EDQM，也可以由廠商主動(dòng)提出，EDQM接到申請(qǐng)后安排檢查,。而對(duì)于ASMF,，主要由制劑商對(duì)制劑和原料藥的GMP負(fù)責(zé)，制劑商可以自行安排供應(yīng)商審計(jì)或委托第三方進(jìn)行審計(jì),，官方可能基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行延伸檢查,。

圖15 EDQM現(xiàn)場(chǎng)檢查收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)

從關(guān)聯(lián)/單獨(dú)審評(píng)的角度，對(duì)中國(guó)原料藥關(guān)聯(lián)審評(píng)審批,、美國(guó)DMF和歐盟ASMF進(jìn)行橫向?qū)Ρ?，?duì)中國(guó)原料藥單獨(dú)審評(píng)審批和歐盟原料藥CEP程序進(jìn)行對(duì)比，列表對(duì)比如下表1和表2所示,。

表1 中美歐化學(xué)原料藥關(guān)聯(lián)審評(píng)審批之異同

表2 中歐化學(xué)原料藥單獨(dú)審評(píng)審批之異同

通過(guò)對(duì)中美歐化學(xué)原料藥的注冊(cè)程序?qū)Ρ瓤芍?，雖然在執(zhí)行細(xì)節(jié)上各有特色，基本管理理念趨于一致,。對(duì)于關(guān)聯(lián)審評(píng)審批,，原料藥的審評(píng)結(jié)果與制劑申請(qǐng)人也即之后的上市許可人的利益密切相關(guān)，原料藥廠商和制劑商要通力合作保證藥品質(zhì)量,，制劑商的壓力,、責(zé)任和風(fēng)險(xiǎn)更大；而通過(guò)單獨(dú)審評(píng)審批,，對(duì)原料藥質(zhì)量的官方認(rèn)可,，將大大增加原料藥生產(chǎn)商對(duì)制劑商的吸引力以及在市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力，原料藥廠商更有動(dòng)力提高生產(chǎn)和質(zhì)量管理,。通過(guò)借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn),，結(jié)合本土實(shí)際，不斷健全原料藥的關(guān)聯(lián)/單獨(dú)審評(píng)審批制度,，從源頭保證藥品質(zhì)量,，為廣大人民群眾的用藥安全提供了更加堅(jiān)實(shí)的保障,。