Q：CEP和COS都是歐洲藥典適用性證書的縮寫嗎？一旦原料藥廠家拿到CEP證書,，是否代表了上市授權,，該證書可否作為藥品自由銷售的證明書？

A：歐洲藥典適用性證書英文名為：Certificate of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia,，它可以簡寫成COS或者CEP,。

從原則上來說，當一個原料藥廠家獲得COS證書,，可以說它就已經獲得了進入歐洲市場的“準入證”,，該原料藥在歐洲范圍內的銷售活動的確是被允許的；但事實上,，藥品最終是以制劑形式應用于人體的,，其上市前制劑商要按相關法定藥管機構遞交申請資料，經該法定機構批準后才能上市,。而且只有當使用該原料藥的制劑上市申請被批準之后,，制劑商才會大量購買該原料藥,，原料藥的自由銷售環(huán)節(jié)才全部被打通，才是獲得了真正意思上的自由銷售,。所以,，原料藥的銷售與其歐洲制劑商客戶的上市申請密不可分，在此,，建議原料藥廠家在準備COS認證的同時,，一定要加強與國外客戶的聯絡，爭取時間,。

值得提出的是,，在制劑的上市申請資料中，原料藥部分資料只是作為其中的一部分的而提交的,。對于獲得COS證書的原料藥,，制劑商在藥品上市申請資料中的原料藥部分可以由COS證書來替代，這對于原料藥廠家來說,，無論在成本還是技術保密方面,，都是很有利、有競爭力的,。

Q：EDMF與FDA的DMF能否互認,？如不能，以后有無可能,？

南美,、中東、東南亞等國家是否認同EDMF,，即,，編寫了EDMF可不可以不作該地區(qū)的DMF？

A：歐洲藥品上市申請之一即為通過原料藥廠家提供EDMF（European Drug Master File,，歐洲藥物主文件）,；而原料藥進行美國FDA認證的第一步就是該原料藥已經向FDA遞交DMF文件并獲得DMF登記號。二者都是用來證明原料藥質量的文件,，但是適用不同的地區(qū),。藥品注冊技術要求和格式在全球的不統(tǒng)一一直是醫(yī)藥企業(yè)和藥管部門關注的重大問題，這也就是ICH出現的原因,，即便ICH成立以來,，制定了一系列的技術指導原則和采納了統(tǒng)一格式（CTD），但目前為止,，實際上每個地區(qū)的申報資料要求并不完全相同,，也沒有達到絕對的互認。所以，即便是做了EDMF,，在其它國家和地區(qū)進行藥品上市注冊時還是要根據當地的法規(guī)要求提交資料,，但對于已經做過EDMF文件的原料藥廠家，再做其它地區(qū)的藥品注冊顯然要簡單的多,。

Q：COS證書的被授權方除可以用其進行制劑產品的上市許可/變更的申請時,，是否有權查閱COS的申請文件？

A：與EDMF比較,，COS證書的優(yōu)點之一就是它的保密性要好的多,，EDMF文件之中的公開部分要由原料藥廠家交給制劑商，這樣就會或多或少的給原料藥廠家的技術機密帶來隱患,；而COS則是由原料藥廠家直接將整個技術文件提交給歐洲藥管當局EDQM,，這樣，就充分保證了原料藥廠家的知識產權,。

Q：COS認證申請可否由歐洲外原料藥生產商直接向EDQM提交,？

通過COS認證后是否對生產廠家的工藝變更有強制性報告要求,？

A：可以,。

COS證書有效期為5年，在這期間,，出現任何可能影響產品質量的變化的時候,，必須及時向EDQM報告，并遞交更新文件以便EDQM重新評估,。即使是在沒有發(fā)生任何變化的情況下,，也要向EDQM進行聲明以便更新COS證書。

Q：EP5將于2005年1月1日生效,，我們已買到新的藥典,，能否在2005年1月1日前就執(zhí)行新的標準？

我們有一個產品已拿到了COS的注冊號,，現在正在準備一些回復性文件,。2005年1月1日EP5即將生效，我們的品種對應的專論沒有發(fā)生變化,，我們的申請文件是否需要更新修訂,，來證明符合EP5？

A：EP5生效日期為2005年1月1日,，該日期之后采納EP5標準這一點是強制的,，同時推薦提前應用該標準。

對于在申請期間歐洲藥典換版的情況,，如果藥典中該專論未發(fā)生變化,，建議在發(fā)補文件中涉及質量標準的部分重新更新為最新版本的藥典（如從Ph. Eur. 4→Ph. Eur. 5）。

Q：我公司于兩年前遞交的COS申請文件，是非CTD格式的,，現在還未拿到COS證書,。請問，我們需要何時再提交CTD格式的文件,？

A：從2003年7月1日起,，COS申請文件和獲得證書5年后的例行更新文件要求應用CTD格式，即使是對于其它的申請形式（如重大變化和小變化）,，也是推薦盡可能應用CTD格式的,。

Q：EMEA和EDQM之間的關系？

A：歐洲藥品評價局EMEA(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products)是歐洲官方藥管機構之一,，它有很多職能,，其中很重要的一點就是負責藥品（制劑）上市核準程序；而歐洲藥品質量理事會EDQM（European Directorate for the Quality of Medicines）作為另一重要歐洲官方藥管機構,，它有很多職能,，如：建立藥品的質量標準以供歐洲藥典委員會使用，制備標準品CRS,，執(zhí)行COS程序最終頒發(fā)COS證書等等,。二者都是歐洲官方藥管機構，它們有著密切的合作伙伴關系,。

Q：對于Reference standards的有效期,，我們目前的方式是每兩周上網查詢一次，有可能在這期間標準品已過期,，有沒有更好的途徑來控制有效期或更及時的得到此批失效的信息,？

A：目前EDQM對此問題的回答仍是：買的CRS夠短期內使用即可，EDQM對這些標準品定期進行監(jiān)測,，所以購買的標準品并未給出其有效期,。CRS/BRP目錄的“信息”欄表示該批標準品不再作為CRS/BRP使用的官方截止日期。

所以,，目前來說,，最好的方法就是密切關注EDQM網站上相關信息。

Q：對于蛋白質類物質,，若在生產（純化）過程中使用了丙酮或乙醇等有機溶劑,，若最終制劑中只含有幾十微克蛋白，是否還需要做溶劑殘留測定,？

A：根據ICH要求,，要對藥品生產過程中用到的所有有機溶劑進行檢測。

因此,，不管是哪類藥品,，該原料藥最終用于制劑中的比例為多少,，都要對該原料藥生產過程中所用到的所有有機溶劑（尤其是靠后步驟所用到的溶劑）進行檢查。

Q：在COS申請中,，書寫雜質概況時,，對多步合成，是否需對中間各步合成可能產生的雜質進行推測,？

A：是的,。要從該工藝的原理出發(fā)，對所有可能出現的雜質進行全面的分析,。對于COS申請來說,，雜質部分是關注的焦點，一定要科學的全面的分析,！

Q：現場檢查的抽查是指對提出認證申請的企業(yè)進行抽查,，還是對某一申請企業(yè)的質量體系的一部分進行抽查？

A：是對于提出COS認證申請的企業(yè)進行抽查,。與美國FDA認證之“DMF文件是現場檢查的基礎”不同,，歐洲COS認證“現場檢查是COS申請文件的補充”。目前為止,，歐洲COS申請還采取抽查方式,。

Q：如果在專論中要求對原料藥進行HPLC的含量測定，而EDQM無標注含量的該標準品,，可否使用USP或JP的標注了含量的標準品,？

A：不可以,！
COS是歐洲藥典適用性證書,，其申請是要符合歐洲藥典相應專論的，而該專論中“含量”檢測項目指定的標準品應為歐洲藥典標準品,，而非USP或者JP標準品,。