本文目錄

       1,、DMF簡(jiǎn)介

       1.1 FDA只對(duì)DMF做形式審查

       1.2 DMF類別
　　       1.2.1.一類DMF--成品制劑企業(yè)
　　       1.2.2 .二類DMF--原料藥物
　　       1.2.3.三類DMF--包裝材料

              1.2.4.四類DMF--藥用輔料類

              1.2.5.五類DMF--其他

       1.3 FDA的DMF信息網(wǎng)站

       1.4 仿制藥收費(fèi)法案下FDA對(duì)DMF的一般要求
　　       1.4.1,、DMF費(fèi)　　

　　       1.4.2、完整性審評(píng)（Completeness Assessment）　　

　　       1.4.3,、申報(bào)DMF的要點(diǎn)
　　       1.4.4,、DMF格式要求
　　       1.4.5、DMF概述內(nèi)容（Cover letter）
　　       1.4.6,、環(huán)境影響評(píng)價(jià)
　　       1.4.7,、DMF授權(quán)書
　　       1.4.8、DMF用戶名單

       2 DMF持有者職責(zé)
       2.1 指定DMF駐美代理人
       2.2 向用戶提供授權(quán)書（LOA）
       2.3 向用戶報(bào)告DMF變更

       2.4 DMF年度報(bào)告
       2.5 DMF轉(zhuǎn)讓

       2.6 DMF關(guān)閉

       1.DMF簡(jiǎn)介
       藥物主文件,，即Drug Master File (DMF),，是呈交FDA的存檔待審資料，資料內(nèi)容包括有關(guān)在制造,、加工,、包裝、儲(chǔ)存,、批發(fā)人用藥品活動(dòng)中所使用的生產(chǎn)設(shè)施,、工藝流程、質(zhì)量控制及其所用原料,、包裝材料等詳細(xì)信息,。DMF作為一種參閱性資料在FDA中心檔案室（Central Document Room，CDR）存檔，用于一種或多種臨床研究申請(qǐng)（IND）,、創(chuàng)新藥申請(qǐng)（NDA）,、簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA）、出口申請(qǐng),、以及上述各種申請(qǐng)的修正和補(bǔ)充,。DMF還可以作為其他DMF的參閱性文件，但作為這種用途的情況不是很多,。
       DMF持有者向FDA呈交DMF主要目的是支持用戶向FDA提交的各種藥品申請(qǐng),，而同時(shí)又不愿將其化學(xué)和生產(chǎn)流程的保密資料抄報(bào)用戶。FDA對(duì)呈交的DMF資料進(jìn)行存檔處理,，以備審查,。這樣，DMF持有者只需向用戶提供授權(quán)書,，授權(quán)FDA在評(píng)審用戶的藥品申請(qǐng)時(shí),，對(duì)所涉及的DMF進(jìn)行全面考查。
       DMF的另一特點(diǎn)是在FDA中心檔案室存檔的DMF可以支持所有使用該產(chǎn)品的用戶,，DMF持有者無(wú)須向每一用戶重復(fù)提供資料,。
       2012出臺(tái)的《仿制藥收費(fèi)法案》，要求在2012年10月1日后首次被仿制藥引用的二類原料藥DMF,，需要繳納DMF費(fèi),，F(xiàn)DA對(duì)付費(fèi)后的DMF作完整性審查（Completeness Assessment），此審查只檢查資料的完整性,，不審核具體內(nèi)容,，通過完整性審查后的DMF會(huì)被收錄在'可被引用'列表中，并且FDA只會(huì)審評(píng)引用此列表中DMF的ANDA申請(qǐng),。
       1.1 FDA只對(duì)DMF做形式審查
       事實(shí)上FDA既不'審批'已備案的DMF資料,，也不對(duì)DMF資料發(fā)表同意或不同意的觀點(diǎn)。DMF資料上交后僅是編號(hào)備案,。因此,，在收到FDA'接收DMF通知'后，不要誤認(rèn)為呈交的DMF'通過了FDA審批',。
       只有當(dāng)DMF的用戶向FDA申報(bào)制劑藥品申請(qǐng)（IND,、NDA、ANDA）及其修正或補(bǔ)充后,，F(xiàn)DA才開始審查有關(guān)的DMF資料,，即審查這些資料是否符合FDA的安全性及其他要求。因?yàn)镈MF審查是由其用戶的藥品申報(bào)而引起關(guān)聯(lián)性'審查',，即在授權(quán)下因申報(bào)IND,、NDA,、ANDA而接受審查，因此DMF資料本身不存在'批準(zhǔn)'與'不批準(zhǔn)'的問題,。

       FDA在審查中如發(fā)現(xiàn)DMF存在問題,，F(xiàn)DA會(huì)向DMF持有者發(fā)函，指出欠缺之處,，并同時(shí)通知藥品申報(bào)者所參閱的DMF有欠缺,。但FDA并不告知DMF的用戶有關(guān)DMF欠缺的詳細(xì)情況。對(duì)DMF的欠缺,，F(xiàn)DA也僅僅是向DMF持有者指出而已,，并不催促其改正。只要DMF存在問題,，F(xiàn)DA是不會(huì)批準(zhǔn)任何與其有關(guān)的藥品申請(qǐng)的,。因此，藥品申報(bào)者為商業(yè)利益所迫,，必然會(huì)積極地催促DMF持有者盡快改正欠缺,，回復(fù)FDA。DMF持有者在改正欠缺并回復(fù)FDA后,，還應(yīng)立即通知用戶已回復(fù)了FDA之事實(shí),，并注明回復(fù)日期。

       最常用的DMF是藥物原料和制劑包裝材料類,。有些非藥性成分如新穎的輔料也可以申報(bào)DMF在FDA備案。一般來(lái)說已在美國(guó)藥典/國(guó)家處方集上的通用輔料的化學(xué)生產(chǎn)資料,，F(xiàn)DA不再進(jìn)行評(píng)審,。
       此外，如果是非處方藥（OTC）制劑,，并已經(jīng)被收錄在FDA的OTC專論（OTC Monographs）管理系統(tǒng)內(nèi),；只要OTC完全按照OTC專論標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)和標(biāo)簽，制造商無(wú)須向FDA申請(qǐng)便可以直接將OTC藥產(chǎn)品銷往市場(chǎng),，（當(dāng)然,，OTC產(chǎn)品必須符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）、取得美國(guó)國(guó)家藥品登記號(hào)（NDC）,、以及進(jìn)出口有關(guān)的法規(guī)要求）,，因此所涉及的藥物及包裝材料也不會(huì)涉及DMF的審查。例如,，胃藥雷尼替?。≧anitidin）作為處方藥上市要經(jīng)過FDA審批，因此FDA要審查所用雷尼替丁的原料藥DMF,，以及所有包裝資料的DMF,。而抗組胺藥馬來(lái)酸吡拉明（Pyrilamine Maleate）作為OTC藥上市則無(wú)須申報(bào),，原料藥和包裝材料的DMF亦無(wú)須評(píng)審。因此,，對(duì)OTC制造商來(lái)說原料藥和包裝材料是否有DMF在FDA存檔備案便不似處方藥那樣至關(guān)重要,。

       FDA法規(guī)并不要求DMF的申報(bào)：事實(shí)上FDA并沒有任何法規(guī)要求企業(yè)一定要申報(bào)DMF。DMF持有者完全可以不向FDA申報(bào),，而把有關(guān)化學(xué)生產(chǎn)資料（CMC）遞交用戶作為其藥品申報(bào)資料的一部分申報(bào)FDA,。但這種方式不僅要為每一用戶提供同樣的資料，更重要的是無(wú)法保護(hù)獨(dú)特的生產(chǎn)機(jī)密,，并且也不能減免《仿制藥收費(fèi)法案》中所要求的DMF費(fèi),。

       在DMF用戶的藥品申報(bào)資料中（IND，NDA,，ANDA申請(qǐng)及其補(bǔ)充和修正材料）,，F(xiàn)DA不要求申報(bào)者必須包含那些已經(jīng)以DMF形式在FDA備了案的重復(fù)資料信息；由DMF持有者呈交一份授權(quán)書,，允許FDA審查有關(guān)的DMF即可,。在這方面上FDA比多數(shù)西方國(guó)家的藥品管理權(quán)威機(jī)構(gòu)顯得更合理和更有效率。在加拿大和其他歐洲西方國(guó)家,，盡管DMF資料已經(jīng)備案,，藥品審批部門仍然要求藥品申報(bào)資料中含有所參照DMF的非機(jī)密部分（Open Part）資料。這樣,，DMF持有者還必須向每一用戶提供刪除了機(jī)密部分的DMF資料,。由于DMF持有者為用戶提供資料的詳細(xì)程度很難定義，對(duì)機(jī)密部分的解釋也有所不同,，常常是藥品審批部門所要求的信息沒有包含在給用戶提供的資料中,。由于審批部門向藥品申報(bào)者索要，隨即申報(bào)者向DMF持有者索要,。而DMF持有者因怕生產(chǎn)機(jī)密流失不愿意提供詳細(xì)內(nèi)容,，企業(yè)有時(shí)要花費(fèi)許多時(shí)間和精力解釋，因此有時(shí)會(huì)對(duì)藥品審批時(shí)間上有所延誤,。FDA的藥品法規(guī)管理雖然最嚴(yán)格,，但也相對(duì)科學(xué)合理。這是因?yàn)镕DA在制定政策中盡量考慮不增加企業(yè)的負(fù)擔(dān),。

       很多情況下創(chuàng)新藥申請(qǐng)的申報(bào)者自己擁有原料藥DMF的知識(shí)產(chǎn)權(quán),，它在NDA中包括了全部的原料信息，因此不用申報(bào)二類（原料藥）DMF,。但包裝材料和輔助內(nèi)容廣泛復(fù)雜,，一般屬其他公司所有，又很難包括在NDA里,，所以一般都以DMF形式申報(bào)存檔,。

       1.2 DMF類別

       DMF根據(jù)內(nèi)容劃分為五類,，各類DMF的要求在性質(zhì)上有所不同。每次申報(bào)的DMF必須只含有單一類別的DMF資料及其支持?jǐn)?shù)據(jù),，不可混合,。
       1.2.1.一類DMF--成品制劑企業(yè)

       一類DMF是制劑藥廠信息，包括地點(diǎn),、廠房設(shè)施,、操作規(guī)程、包裝,、測(cè)試以及雇員素質(zhì)培訓(xùn)等詳細(xì)情況,。這類DMF的持有者一般是藥品制劑生產(chǎn)者自身，即新藥申請(qǐng)（NDA）,、簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA）,、以及修正（Amendments）和補(bǔ)充（Supplements）申請(qǐng)的持有者。
       由于向FDA申報(bào)和不斷更新DMF資料給企業(yè)帶來(lái)了一定的負(fù)擔(dān),，這類資料雖然對(duì)FDA進(jìn)行藥品批準(zhǔn)前現(xiàn)場(chǎng)檢察（PAI）和兩年一度的例行GMP檢察很有實(shí)際意義,，檢察員可以根據(jù)所報(bào)DMF資料進(jìn)行有的放矢的現(xiàn)場(chǎng)核準(zhǔn)，但這些資料并不對(duì)FDA藥品評(píng)審員有直接的幫助,。因此,，在1993年被提議取消一類DMF后，經(jīng)過與企業(yè)的反復(fù)商討,，F(xiàn)DA在1995年7月3日發(fā)布了通知,，正式取消一類DMF。

       1.2.2 .二類DMF--原料藥物

       二類DMF包括原料藥物,、原料藥中間體,、以及在制備中所用的材料、制劑,、化學(xué)原料、合成工序,、以及中間和最終產(chǎn)品質(zhì)量控制等內(nèi)容,。這類DMF持有者也許和制劑生產(chǎn)者有組織機(jī)構(gòu)關(guān)系，如縱向聯(lián)合的跨國(guó)公司擁有自己的原料藥生產(chǎn)企業(yè),，但更多情況下是原料藥物生產(chǎn)企業(yè)為自己的產(chǎn)品向FDA申報(bào)DMF,。

       1.2.3.三類DMF--包裝材料

       三類DMF包括內(nèi)容廣泛的包裝容器中各部件材料。內(nèi)容之廣,，品種之多,，部件之復(fù)雜以及生產(chǎn)過程差異之大等等，使藥品申報(bào)者在申報(bào)中不可能包括包裝材料,，因此在FDA存檔備案的DMF成為最佳選擇,。三類DMF持有者一般和藥品申報(bào)者毫無(wú)關(guān)系,，他們是獨(dú)立的包裝材料生產(chǎn)商。例如藥品包裝用的塑料瓶包裝系統(tǒng),，塑料瓶制造商本身提交塑料瓶DMF,，塑料材料本身由其他的供應(yīng)商提供，形成了另一個(gè)DMF,；塑料瓶所配的塑料蓋又也許是另一個(gè)廠家的DMF,，塑料蓋內(nèi)層的襯墊也各有各的DMF，通常屬于不同的公司所有,。如果塑料瓶或蓋是有色的,，所使用的色劑也有其生產(chǎn)商申報(bào)的DMF。
       1.2.4.四類DMF--藥用輔料類

       四類DMF包括輔料,、色素,、香精、調(diào)味料及其他添加劑等非藥性成分,。
       1.2.5.五類DMF--其他

       五類DMF包括FDA已接受的除化學(xué)生產(chǎn)控制（CMC）以外的資料,，必須在FDA同意下方可申報(bào)。

       對(duì)于非臨床數(shù)據(jù)資料和臨床數(shù)據(jù)資料等,，F(xiàn)DA并不鼓勵(lì)采用第五類DMF形式申報(bào),。如果DMF持有者希望在該類DMF中介紹不符合以上第一至第四類定義的數(shù)據(jù)資料，申報(bào)者必須事先與FDA藥物檔案部門聯(lián)系,，遞交一份意向書,。隨后，F(xiàn)DA便會(huì)與DMF持有者聯(lián)系,，討論該持有者所提出的第五類DMF的上報(bào)內(nèi)容,。未經(jīng)FDA商議不可擅自申報(bào)雜類DMF，否則會(huì)被退回,。       

       1.3 FDA的DMF信息網(wǎng)站

       在FDA備案的DMF在逐年增多,，但其中多數(shù)屬于'非活躍'類，即在幾年均未向FDA申報(bào)DMF年報(bào)或其他更新,。截止2014年,，在FDA備案的DMF總共有28696份，但其中活躍DMF為13836,，僅占總數(shù)的48%,。在活躍的DMF中，二類（原料藥）占69%,，三類（包裝材料）占20%,，四類（輔料）占9%，五類（其他）只有2%,，可被引用的二類（原料藥）DMF占17%,。截止2014年底三季度,，申報(bào)FDA的總數(shù)為28697份，其中活躍DMF為13836份（48%）,，二類DMF為9573份（活躍DMF的69%）,，三類DMF為2821份（活躍DMF的20%），四類DMF1211份（活躍DMF的9%）,，五類DMF231份（活躍DMF的2%）,，可被引用的二類（原料藥）DMF2379份（活躍DMF的17%）。由此可見,，申報(bào)FDA的DMF一般50%仍有活動(dòng),，且二類DMF原料藥約占總活躍DMF的2/3。值得一提的是,，近年來(lái)由于諸多的創(chuàng)新藥逐漸失去專利保護(hù),，仿制藥的研發(fā)和上市導(dǎo)致了原料藥DMF的增加。據(jù)統(tǒng)計(jì),由印度公司申報(bào)的二類原料藥DMF占活躍原料藥DMF總數(shù)的1/3,；2011年,，印度上市和非上市制藥公司向美國(guó)FDA提交了404份DMF。在2012年第一季度,，這些公司提交了97份DMF,。統(tǒng)計(jì)顯示，2010年和2009年,，印度制藥公司總共向美國(guó)FDA分別提交了311份和271份DMF,。

       FDA的DMF信息網(wǎng)站列出所有申報(bào)FDA的各類DMF清單，未繳費(fèi)二類DMF,，三類,，四類和5類DMF列入總清單稱為'DMF清單'（DMF Lists），交費(fèi)后二類原料藥同時(shí)列入'可被引用清單'（Availableto reference）,。清單內(nèi)容包括DMF登記號(hào),、DMF類別、備案日期,、申報(bào)單位名稱,、DMF科目名稱、以及DMF的更新狀況等信息,。所提供的DMF清單以微軟的Excel和ASCII碼兩種格式提供，總清單每季度更新一次,，可被引用二類DMF清單每周更新一次,。FDA的這種絕對(duì)透明的信息提供，給予DMF用戶極大的幫助,。如果某公司宣稱已向FDA申報(bào)了DMF,，從FDA的DMF網(wǎng)站上便可以查證,。查詢網(wǎng)址如下：http://www./cder/dmf/
　　DMF狀態(tài)：
　　' 'A' = 活躍。指該DMF已經(jīng)行政備案,，并且沒有關(guān)閉,；
　　' 'I' = 失效。指該DMF已被所有人或者FDA關(guān)閉,；
　　' 'P' = 懸置,。指該DMF正在形式審查
　　' 'N' = 未分配DMF號(hào)
       1.4 仿制藥收費(fèi)法案下FDA對(duì)DMF的一般要求

       管理藥物檔案（DMF）系統(tǒng)對(duì)FDA來(lái)說是一項(xiàng)艱巨任務(wù)。歷年來(lái)FDA對(duì)DMF管理系統(tǒng)不斷地改進(jìn),，目的是使FDA的政策和評(píng)審程序變得更加明確,，并同時(shí)使企業(yè)雙方（DMF持有者和藥品申報(bào)者）更全面地了解自己的職責(zé)，同時(shí)也使企業(yè)和FDA雙方之間的管理工作更加容易,。由于DMF內(nèi)容千變?nèi)f化,，對(duì)編寫格式和內(nèi)容，F(xiàn)DA只能提出原則性的要求和希望,，對(duì)于二類和四類DMF,，F(xiàn)DA推薦使用CTD格式，三類DMF也可以按CTD格式申報(bào),。

       1.4.1,、DMF費(fèi)

       為了加快仿制藥的審評(píng)并減少企業(yè)的成本，F(xiàn)DA于2012年出臺(tái)了仿制藥收費(fèi)法案,，此法案要求二類原料藥DMF必須繳納一次性的DMF費(fèi),，此費(fèi)用可以是DMF所有人繳納，也可以是DMF的用戶繳納,，F(xiàn)DA會(huì)根據(jù)年度預(yù)算對(duì)DMF費(fèi)作出一定的調(diào)整,。2012年至2014年DMF費(fèi)用如下表：

• 2012.10.1至2013.9.30——$21,340

• 2013.10.1至2014.9.30——$31,460

• 2014.10.1至2015.9.30——$26,720
         
  以下類型的DMF不需要繳納DMF費(fèi)：

　　       ★三類、四類和五類DMF,；
　　       ★二類DMF：用于支持NDAs和INDs注冊(cè),、原料藥中間體、原料藥中間體生產(chǎn)中用到的物料,、制劑,。
　　       1.4.2、完整性審評(píng)（Completeness Assessment）

       當(dāng)二類原料藥DMF所有人填寫仿制藥費(fèi)用表（FDA表格 3794）并繳納DMF費(fèi)后,，F(xiàn)DA將會(huì)對(duì)該DMF進(jìn)行完整性審評(píng),，與全面的科學(xué)評(píng)估不同，完整性審評(píng)是為了確認(rèn)DMF中的信息能否充分支持仿制藥的注冊(cè),，完整性審評(píng)的內(nèi)容如下：
　　★ 該DMF的狀態(tài)是否為活躍,？
　　★ 費(fèi)用是否繳納？
　　★ 該DMF是否以前被審評(píng)過？
　　★ 該DMF是否只含一個(gè)活性物質(zhì),？
　　★ 該DMF中是否含有行政信息,？
　　★ 該DMF中的是否含有進(jìn)行全面科學(xué)審評(píng)所需的所有信息？
　　★ 該DMF是否用英語(yǔ)書寫,？
 

       對(duì)于進(jìn)行全面科學(xué)審評(píng)所需的所有信息,，F(xiàn)DA發(fā)布了'完整性審評(píng)清單'，在清單中列出了進(jìn)行完整性審評(píng)所需的所有信息,。

　　       1.4.3,、申報(bào)DMF的要點(diǎn)

       如果DMF申報(bào)資料在形式和管理要求上有較大的不完整或不合適，F(xiàn)DA藥物檔案管理人員會(huì)將申報(bào)資料退回DMF持有者,并附函件解釋原因,，退回的DMF不授予登記號(hào),。FDA的指導(dǎo)要點(diǎn)如下：
　　★提供DMF的概述、詳細(xì)目錄和索引以方便評(píng)審員的閱讀和理解,。
　　★應(yīng)以文字形式解釋DMF數(shù)據(jù),，而不是羅列數(shù)據(jù)和表格。
　　★標(biāo)明用戶所參閱的DMF章節(jié),，便于用戶在藥品申報(bào)資料中注明,。
　　★在用戶藥品申請(qǐng)（NDA、ANDA等）申報(bào)之前呈交DMF,。注意申報(bào)正確的DMF類型,，并及時(shí)修正更新。
　　★DMF內(nèi)容應(yīng)盡量簡(jiǎn)潔,，但原則上要滿足用戶藥品申請(qǐng)所需要的評(píng)審信息,。按照用戶藥品申請(qǐng)的特殊需求來(lái)撰寫的DMF最有使用價(jià)值。
　　★可電話咨詢不清楚的各種問題,。
       FDA中心檔案室（CDR）工作人員對(duì)其進(jìn)行形式審查,，確定在格式和內(nèi)容上是否符合規(guī)定的要求。如有微小缺漏,，DMF管理人員會(huì)向申報(bào)者發(fā)出形式欠缺通知,。最常見的問題是缺少申報(bào)聲明（Statement of Commitment）。被接受的DMF會(huì)被輸進(jìn)FDA的DMF數(shù)據(jù)庫(kù),，指定一個(gè)DMF登記號(hào),，并向DMF持有者發(fā)出接收通知。如果在三周內(nèi)沒接到FDA的接受通知,，DMF持有者可以電話形式向FDA詢問,。
       1.4.4、DMF格式要求

       DMF必須使用英語(yǔ),。如果申報(bào)資料中含有其他語(yǔ)言信息,，資料中必須包括經(jīng)過公證的準(zhǔn)確英語(yǔ)翻譯,。每份DMF都必須注明頁(yè)數(shù)和日期，并包括詳細(xì)的內(nèi)容目錄表,。格式要求還包括如下：
　　★所有申報(bào)的DMF必須一式兩份，正本和復(fù)本,。DMF持有者及代理人還必須保留所申報(bào)的復(fù)本,，并以申報(bào)的時(shí)間順序維持DMF原始申報(bào)和修正申報(bào)。
　　★每份DMF應(yīng)該只含有單一類資料,，不可混雜內(nèi)容,。
　　★所有原始本和復(fù)本都必須經(jīng)過校對(duì)、裝訂,。每卷的厚度不應(yīng)超過兩英寸,，并注明卷數(shù)。
　　★所有紙張是標(biāo)準(zhǔn)尺寸（8.5×11英寸）,。個(gè)別表示場(chǎng)地藍(lán)圖,、合成工藝圖示等必須用超尺寸紙張時(shí)，應(yīng)折疊并入標(biāo)準(zhǔn)卷,。內(nèi)容顯示和裝訂應(yīng)以不影響評(píng)審為基準(zhǔn),。
　　★每份DMF申報(bào)資料必須附帶一份概述，描述有關(guān)DMF申報(bào)的管理性信息以及所申報(bào)DMF的內(nèi)容性質(zhì),。

       目前FDA的DMF還可以通過電子提交的方式注冊(cè),，但是只支持eCTD格式的電子注冊(cè)，二類,、三類和四類DMF都可以通過eCTD的形式提交,；FDA推薦以電子形式提交DMF，當(dāng)不作為強(qiáng)制性要求,，以電子形式提交的DMF,，在DMF清單中的主題部分會(huì)標(biāo)注'ESUB'。
       1.4.5,、DMF概述內(nèi)容（Cover letter）

       DMF概述應(yīng)包括如下內(nèi)容：
　　★確認(rèn)申報(bào)類型：原始或補(bǔ)充修正申報(bào),、DMF類別（如是修正，注明DMF登記號(hào)）,、以及申報(bào)科目,；
　　★確認(rèn)所支持的藥品申報(bào)者（用戶）名單，包括藥品主辦者或申報(bào)者名稱,、地址等,；
　　★行政管理性信息：DMF持有者名稱和地址、法人組織總部,、制造/加工設(shè)備場(chǎng)地,、公司聯(lián)系人,、駐美國(guó)代理人、以及所列個(gè)人和團(tuán)體的責(zé)任,；
　　★承諾書：一份DMF持有者署名聲明,，確認(rèn)DMF是現(xiàn)實(shí)的，且持有者將遵守DMF所述各項(xiàng)規(guī)程,；
       如果申報(bào)是修正的DMF,，還應(yīng)包括以下內(nèi)容：
　　★簡(jiǎn)述申報(bào)的（如：更新、改變配方,、改變工藝或回復(fù)FDA申報(bào)等）,；
　　★ FDA欠缺通知的時(shí)間和通知者姓名；
　　★被修正的DMF章節(jié),、頁(yè)數(shù),；
　　★受修正影響用戶（藥品申報(bào)公司）名單。
       1.4.6,、環(huán)境影響評(píng)價(jià)
       第二,、三和四類DMF申報(bào)必須包括環(huán)境影響聲明：聲明在DMF產(chǎn)品/制造/加工中將遵守相應(yīng)的環(huán)境保護(hù)法規(guī)。倘若必須遞交完整詳細(xì)的環(huán)境影響評(píng)價(jià)報(bào)告,，請(qǐng)參考《聯(lián)邦管理法》（21 CFR 25）'環(huán)境評(píng)價(jià)'一節(jié),。FDA指導(dǎo)文件《環(huán)境評(píng)價(jià)準(zhǔn)則》（Environmental AssessmentGuidelines）有詳細(xì)解釋?！　?/span>

       1.4.7,、DMF授權(quán)書
       授權(quán)書，即Letter of Authorization（LOA）是由DMF持有者授權(quán)另一藥品申請(qǐng)者,，將DMF部分或全部?jī)?nèi)容以參閱形式納入其藥品申請(qǐng)（NDA,、ANDA、IND等）資料中,，以支持其藥品申請(qǐng)有關(guān)材料的質(zhì)量保證,。授權(quán)書必須一式二份包括在DMF中。授權(quán)書中應(yīng)描述所授權(quán)的特定廠商和特定產(chǎn)品,。

       授權(quán)書內(nèi)容包括：日期,、DMF持有者名稱、DMF登記號(hào)（如已知的話）,、授權(quán)參閱的藥品公司名稱,、DMF牽涉的特定產(chǎn)品名稱（這點(diǎn)對(duì)包含了眾多產(chǎn)品的龐大復(fù)雜的三類DMF特別重要）、所參閱的DMF章節(jié)頁(yè)數(shù),、以及確認(rèn)DMF是現(xiàn)實(shí)的,，承諾將遵守DMF所述各項(xiàng)規(guī)程，授權(quán)人姓名,、職稱及簽名,。

       DMF持有者還必須將授權(quán)書復(fù)本呈交用戶（藥品申報(bào)者）,，由藥品申請(qǐng)（IND，NDA和ANDA等）者包括在其申請(qǐng)中,。如果藥品申報(bào)者擁有DMF知識(shí)產(chǎn)權(quán),，即自己是DMF持有者，也應(yīng)該在DMF中遞交授權(quán)書,，其內(nèi)容與第三方DMF持有者的授權(quán)書無(wú)區(qū)別,。FDA藥品審評(píng)官員僅根據(jù)用戶的復(fù)本向DMF檔案室提取資料審查。
       1.4.8,、DMF用戶名單
       聯(lián)邦管理法（21 CFR 314.420 d）要求DMF包含一份用戶名單，列出授權(quán)FDA參閱其DMF的所有藥品申報(bào)公司,。DMF持有者必須在每年向FDA申報(bào)的年報(bào)中更新此名單,，并注明每個(gè)在年度年報(bào)中被撤銷授權(quán)的參閱者。如果名單無(wú)變化,，DMF持有者也應(yīng)遞交聲明,，說明用戶名單與前一年度相同。

2 .  DMF持有者職責(zé)

       FDA在《藥物檔案準(zhǔn)則》（Guidelinefor Drug Master Files）中明確指出了DMF持有者的職責(zé),。第一條就是及時(shí)申報(bào)DMF變更情況,，包括對(duì)個(gè)別用戶授權(quán)的情況改變。這種修正的申報(bào)必須一式兩份,，并詳細(xì)告知改變所對(duì)應(yīng)的原始DMF章節(jié)部分,，包括卷數(shù)和頁(yè)數(shù)。DMF持有者的職責(zé)還包括及時(shí)通知FDA其DMF持有者/廠商名稱和地址的更改,，駐美代理人變動(dòng)等管理性信息,。

       2.1 指定DMF駐美代理人

       雖然不是法定要求，但FDA強(qiáng)烈建議美國(guó)以外的DMF持有者指定在美國(guó)的代理人,，以便于信息交流,。美國(guó)境內(nèi)的DMF持有者則不用指派代理人。

       代理人的職權(quán)范圍應(yīng)在代理人指派信上明確指出,。應(yīng)注意的是用'指派'（Appointment）而不要用'授權(quán)'（Authorization）,。'授權(quán)'僅用于呈交FDA的授權(quán)書上。DMF的代理人不同于生產(chǎn)商注冊(cè)（Registration）和藥品登記（Listing）的代理人,。當(dāng)指派DMF駐美代理人時(shí),，DMF持有者應(yīng)在指派信上明確描述代理人姓名、地址,、職權(quán)范圍（行政管理和/或科學(xué)技術(shù)）,。

       2.2 向用戶提供授權(quán)書（LOA）

       DMF持有者必須向用戶提供一份授權(quán)書，允許FDA代表用戶審查所存檔的DMF資料,。DMF用戶的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）,、新藥申請(qǐng)（NDA）或仿制藥簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA）資料必須要包括DMF授權(quán)書復(fù)本,，否則不可通過藥品申請(qǐng)的第一道關(guān)卡--資格審核。有時(shí)由于時(shí)間緊迫的關(guān)系,，會(huì)出現(xiàn)DMF和藥品申請(qǐng)（IND,、NDA或ANDA）同時(shí)申報(bào)FDA的情況，而因DMF資料剛剛或同時(shí)在申報(bào),，還沒有得到DMF登記號(hào),，因此授權(quán)書上無(wú)法提供DMF登記號(hào)。暫時(shí)性的解決辦法是先在申報(bào)DMF時(shí)遞交沒有DMF登記號(hào)的授權(quán)書,，注明主題,、持有者名稱和DMF申報(bào)日期。當(dāng)獲得登記號(hào)后再遞交更新的授權(quán)書,。

       2.3 向用戶報(bào)告DMF變更

       DMF持有者必須及時(shí)通知用戶（藥品申報(bào)者）DMF的變更情況,，包括技術(shù)和管理方面的改變信息。特別要強(qiáng)調(diào)的是,，及時(shí)通知原料藥DMF改變對(duì)用戶來(lái)說事關(guān)重大,。因?yàn)榘凑誇DA規(guī)定，DMF的改變根據(jù)性質(zhì)和產(chǎn)生的影響不同,，有不同的申報(bào)級(jí)別,，各級(jí)別對(duì)制劑的批準(zhǔn)在時(shí)間上有很大區(qū)別。例如,，對(duì)藥品質(zhì)量不存在潛在影響的改進(jìn)可在年度報(bào)告中通知FDA,，對(duì)產(chǎn)品有潛在影響的一般改進(jìn)必須提前30天向FDA報(bào)告，而較大的改進(jìn)則必須事前獲得FDA允許后方可施行,。因此DMF用戶（藥品申報(bào)者）需要一定的時(shí)間,，根據(jù)DMF改變信息而作出相應(yīng)的申報(bào)決策和生產(chǎn)計(jì)劃。

       許多微不足道的小改進(jìn)沒有必要申報(bào)FDA或通知用戶,。如果是屬于年報(bào)級(jí)別的改進(jìn),，應(yīng)包括在DMF年報(bào)里或申報(bào)修正，并通知用戶年報(bào)性變化,。如果是屬于'已生效的變更'（CBE）級(jí)別或'預(yù)批準(zhǔn)級(jí)補(bǔ)充'（PAS）級(jí)別的改進(jìn),，DMF持有者應(yīng)向FDA申報(bào)修正（Amendment），并通知用戶修正類別,。 　　在藥品制劑被批準(zhǔn)上市后所作的化學(xué)生產(chǎn)控制（CMC）改進(jìn)被稱為是'批準(zhǔn)后變更'（Post Approval Change）,。例如：輔料和組成（Ingredients and Composition）改變、生產(chǎn)和加工場(chǎng)地遷移,、制造方法程序改進(jìn),、產(chǎn)品規(guī)范改進(jìn)、包裝系統(tǒng)變更,、標(biāo)簽改變,、其他改變和多項(xiàng)改變等,。
       FDA對(duì)批準(zhǔn)后變更有嚴(yán)格詳細(xì)的控制和申報(bào)程序規(guī)定。藥品批準(zhǔn)后變更的申報(bào)根據(jù)該參數(shù)變化對(duì)藥品潛在影響程度的大小劃分三類：主要變更,、適當(dāng)變更,、和微小變更。

       2.4 DMF年度報(bào)告

       DMF持有者應(yīng)每年通過駐美代理人向FDA遞交一份DMF年度報(bào)告,，列出所有授權(quán)參閱該DMF的公司名單,。FDA每?jī)傻饺赀M(jìn)行DMF復(fù)查。

       如果DMF持有者沒有按照規(guī)定申報(bào)DMF年報(bào),，并報(bào)告所有DMF改變情況和更新用戶名單,，F(xiàn)DA并不對(duì)其進(jìn)行追蹤或督促。FDA僅僅是將DMF列入'不活躍類',，甚至根據(jù)程序?qū)⑵銬MF關(guān)閉,。其所涉及的藥品申請(qǐng)將會(huì)受到延誤。FDA此種做法是利用所涉及藥品公司來(lái)牽制DMF持有者遵守法規(guī),。

       2.5 DMF轉(zhuǎn)讓
       如果DMF 轉(zhuǎn)讓他人，原DMF持有者應(yīng)向新持有者提供書面轉(zhuǎn)讓書,，并發(fā)函通知FDA該所有權(quán)的轉(zhuǎn)讓,。通知函上應(yīng)注明生效日期、提供新持有者公司的名稱和地點(diǎn),、以及轉(zhuǎn)讓方負(fù)責(zé)人姓名,、職務(wù)、并簽字,。新的DMF持有者也應(yīng)向FDA發(fā)函接受DMF的轉(zhuǎn)讓,、更新DMF信息，并承諾履行所有前任DMF持有者的責(zé)任,。

       2.6 DMF關(guān)閉

       當(dāng)DMF持有者希望終止DMF時(shí),，應(yīng)向FDA呈報(bào)說明終止理由的申請(qǐng)。申請(qǐng)上應(yīng)聲明已履行了所有DMF持有者責(zé)任,。

       如果DMF沒有更新,，或沒有按時(shí)遞交年度報(bào)告，包括年度中的DMF改變情況和授權(quán)FDA評(píng)審的用戶名單,，F(xiàn)DA可以自行解決關(guān)閉DMF,，但FDA會(huì)在關(guān)閉之前通知DMF持有者。應(yīng)注意的是DMF持有者遞交授權(quán)書（Letter of Authorization）不能算更新申報(bào),。

       原料藥物的生產(chǎn),，無(wú)論是通過化學(xué)合成、發(fā)酵,、或是分離,，通常都始于粗原料,；原料藥的制造加工過程一般牽涉到極其復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)和工序，變形到中間體,，最后得到適用于人用藥品的原料藥,。制造加工的過程中由于各種原因必然會(huì)使成品原料藥中包含少量的各類雜質(zhì)，影響藥物的功效,，甚至毒害集體,。為保證藥品的安全有效，藥品監(jiān)管部門必須對(duì)原料藥的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格的控制,。

       原料藥供應(yīng)商要解決的主要問題有：一是要遵從cGMP標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn),，二是要有DMF申報(bào)。對(duì)于準(zhǔn)備進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的中國(guó)原料藥企業(yè)來(lái)說,，首先必須通過現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Current Good Manufacture Practice,，cGMP）認(rèn)證，這是醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的先決條件,。中國(guó)企業(yè)國(guó)際GMP認(rèn)證剛剛起步,，目前中國(guó)執(zhí)行的GMP認(rèn)證，在概念和標(biāo)準(zhǔn)上與目前歐洲,、美國(guó),、日本、加拿大等西方各國(guó)執(zhí)行的GMP規(guī)范還存在一定的差距,。一種原料藥（API）的生產(chǎn)和經(jīng)銷要經(jīng)過研發(fā),、小試、中試,、工業(yè)生產(chǎn),、DMF申報(bào)、用戶藥品申請(qǐng),、以及產(chǎn)品上市后法規(guī)的遵守等一系列程序,。原料藥DMF文件（二類DMF文件）主要面對(duì)以下三類客戶：專利藥公司（品牌或創(chuàng)新藥）、仿制藥公司,、以及小型醫(yī)藥研發(fā)公司,。