系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)病因至今尚不十分清楚,，但大多數(shù)研究認(rèn)為SLE發(fā)病是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果,。由于SLE患者血清中存在的多種自身抗體(特別是抗核抗體)可以隨血循環(huán)到達全身各臟器,，病變可累及多種器官和組織。20世紀(jì)50年代以前患了SLE等于患絕癥,，隨著對SLE診治技術(shù)的提高,，患者的生存率明顯提高，其生存質(zhì)量也有了很大的提高,，SLE不再是不治之癥,。SLE患者不但可以結(jié)婚，而且還能生育,。中國婦產(chǎn)科在線在山東省第十八次婦產(chǎn)科學(xué)學(xué)術(shù)會議上采訪到青島市市立醫(yī)院產(chǎn)科中心副主任兼本部產(chǎn)科主任徐風(fēng)森教授,，他與我們分享了《妊娠合并SLE及相關(guān)肺動脈高壓》，SLICC關(guān)于SLE的分類標(biāo)準(zhǔn),、妊娠合并SLE對母體的影響等相關(guān)問題做了詳細(xì)的講解,。

【專家簡介】徐風(fēng)森，青島市市立醫(yī)院本部產(chǎn)科主任,，主任醫(yī)師,，大連醫(yī)科大學(xué)、青島大學(xué),、泰安醫(yī)學(xué)院碩士研究生導(dǎo)師,。

隨著二胎政策的放開，我們面臨的風(fēng)險與挑戰(zhàn)隨之增加,。要以孕產(chǎn)婦生命安全為前提,，全方位考慮問題，及時創(chuàng)造條件,，避免危險發(fā)生,。近年來本地區(qū)發(fā)生3例因SLE死亡事件。及早發(fā)現(xiàn)診斷SLE,，有效控制病情,，保障母兒生命安全，適時終止妊娠,，避免不良后果的發(fā)生,，需要我們的共同努力,。

免疫功能是保護機體免受外來病原體的侵襲，有識別生物學(xué)上的“自我”和“非自我”的能力,。調(diào)節(jié)失常將導(dǎo)致所謂的“自身免疫”狀態(tài),，排斥“自我”。持續(xù)的免疫激活狀態(tài)將導(dǎo)致具有典型臨床癥狀和體征的自身免疫性疾病,。對于SLE自身免疫性疾病,，需引起重視。七十年代前此種疾病較為少見,，由于激素等各方面原因無法治愈,，最終會導(dǎo)致死亡，所以當(dāng)時不允許SLE患者懷孕,。隨著免疫風(fēng)濕科,、產(chǎn)科技術(shù)水平的提高，一些SLE患者可進行妊娠,。

人民日益增加對美好生活的需求,，與我們存在的不平衡、不充分的發(fā)展相矛盾,?；颊邔τ诩膊〉碾[瞞，或治療不徹底,，導(dǎo)致診療風(fēng)險徒增,。醫(yī)療水平方面也存在著不平衡、不充分,，如圍產(chǎn)保健早期與免疫風(fēng)濕科脫節(jié),。當(dāng)出現(xiàn)免疫系統(tǒng)的問題（如遺傳因素、為多基因疾病,、與環(huán)境,、心理狀態(tài)有關(guān)），自我識別的亂碼,，激活和產(chǎn)生抗原-抗體復(fù)合物,，累及各系統(tǒng)的慢性炎性疾病時，若為自身免疫性疾病,，應(yīng)考慮SLE,。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic Inpus erythematosus, SLE）是一種特發(fā)性的慢性炎性疾病。國內(nèi)SLE的患病率為70/10萬,。有研究統(tǒng)計,，因非產(chǎn)科疾病導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的病例中，SLE位于第3位,，其孕產(chǎn)婦死亡率高達21.1/1000,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群孕產(chǎn)婦的死亡率（70/10萬）,。根據(jù)流行病學(xué)特點，來自中國SLE治療研究組(CSTAR)的數(shù)據(jù)顯示,，男女比例為1：10（2104例中女性1914例,；男性190例）；平均年齡為29.2歲,，高發(fā)于20-40歲的育齡期女性（與性激素有關(guān)）,；內(nèi)分泌系統(tǒng)異常導(dǎo)致此疾病的出現(xiàn)與家族史有關(guān)，4.2%有免疫風(fēng)濕性疾病家族史,，包括1.7%的SLE家族史,；2026次妊娠中有107次異常妊娠。美國風(fēng)濕學(xué)會(ACR)數(shù)據(jù)提示,，SLE會導(dǎo)致多種并發(fā)癥,。1/3患者實施剖宮產(chǎn)，33%的患者出現(xiàn)早產(chǎn),，>20%的患者發(fā)生子癇，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩患者可達30%,。在我們經(jīng)常面對這些產(chǎn)科常見問題時,，要考慮是否SLE在其中扮演重要角色。北京協(xié)和醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示,，造成SLE妊娠失敗的危險因素有妊娠前3個月出現(xiàn)蛋白尿,、血小板減少、高血壓,，SLE活動出現(xiàn)越早,，妊娠失敗發(fā)生率越高，且任一因素都可增加30%-40%的危險性,。妊娠后SLE患者表現(xiàn)各異,，部分較為穩(wěn)定，甚至略有好轉(zhuǎn),，但部分患者表現(xiàn)為病情惡化,。

一、主要臨床特征

1.急性或亞急性皮膚型狼瘡,、慢性皮膚型狼瘡,；2.關(guān)節(jié)炎；3.漿膜炎：胸膜炎和心包炎,；4.腎臟病變：尿蛋白/肌酐>0.5mg/mg,，或尿蛋白定量（24h）>0.5g，或有紅細(xì)胞管型,；5.神經(jīng)病變：癲癇,、神經(jīng)病,、多發(fā)性單神經(jīng)炎、脊髓炎,、外周或顱神經(jīng)病變,、急性神經(jīng)混亂狀態(tài)；6.口鼻部潰瘍,；7. 脫發(fā),；8.至少1次白細(xì)胞減少或淋巴細(xì)胞減少；9.至少1次血小板減少,；10. 溶血性貧血,。

免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：1.抗核抗體陽性。2.抗dsDNA抗體陽性(ELISA方法需2次陽性),。3.抗Sm抗體陽性,。4.抗磷脂抗體陽性，狼瘡抗凝物陽性,，或梅毒血清學(xué)實驗假陽性,，或中高水平陽性的抗心磷脂抗體，或β2糖蛋白-1陽性,。5.補體降低：C3,、C4、CH50,。6.直接抗人球蛋白試驗（Coombs）陽性（無溶血性貧血）,。

二、SLICC關(guān)于SLE的分類標(biāo)準(zhǔn)

SLICC（系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際臨床協(xié)作組）診斷標(biāo)準(zhǔn)包括至少滿足4項標(biāo)準(zhǔn),，包括至少1項臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn),；或腎活檢證實狼瘡腎炎，同時抗核抗體陽性或dsDNA抗體陽性,。

三,、妊娠合并SLE對母體的影響

點火效應(yīng)（flare）

2011年美國狼瘡基金會（Lupus Foundation of America， LFA）提出SLE“點火效應(yīng)（flare）”的概念,，是指疾病活動度增加,，出現(xiàn)1個或多個器官系統(tǒng)新發(fā)或加重的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇覚z查的異常，至少應(yīng)該考慮治療方案的改變或升級,。SLE病情危險度高,，但部分患者，尤其是很多高齡孕婦,，即使醫(yī)生不建議其懷孕,，仍在病情穩(wěn)定后因多種原因，選擇鋌而走險，且在產(chǎn)檢過程中隱瞞病史,，故產(chǎn)科臨床醫(yī)師一定要多加小心,。蛋白尿、抗dsDNA抗體增高,、妊娠期6個月SLE活動指數(shù)高,、停用羥氯喹、血清白蛋白低,、妊娠期多次復(fù)查,，以上危險因素使得妊娠易于誘發(fā)SLE病情活動/復(fù)發(fā)，特別是在妊娠早期和產(chǎn)后6周,，部分妊娠誘發(fā)初發(fā)SLE常發(fā)生于此期間,。妊娠期是SLE發(fā)生“點火效應(yīng)”的高危時期，發(fā)生比例為25%-65%,，腎臟最常發(fā)生病情加重,，皮膚和骨骼肌肉最不易受累。發(fā)生“點火效應(yīng)”的原因尚不清楚,，可能高危因素包括初次妊娠,、孕前多次病情加重、孕前6個月內(nèi)疾病處于活動期,、狼瘡腎炎病史,、未堅持應(yīng)用羥氯喹、受孕時血清抗ds-DNA抗體陽性等,。腎功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。對于狼瘡腎炎病情的加重,，包括：新出現(xiàn)的蛋白尿（＞ 0.5~1.0 g/d）,，原有蛋白尿加重（升高＞ 1.0~2.0 g/d），尿中出現(xiàn)細(xì)胞管型,，血清肌酐升高 25%~50% 以上,，需要增加藥物用量或改變治療方案才能控制病情等。由于孕期禁忌使用控制病情加重的免疫抑制劑（如霉酚酸酯,、環(huán)磷酰胺）,，亦無法應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑減少尿蛋白，保護腎功能,，孕期狼瘡腎炎管理往往較非孕期更具挑戰(zhàn)性,。SLE 患者可發(fā)生腦血管意外、昏迷,、癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累事件,，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。孕期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征時,，應(yīng)行頭顱 MRI 檢查評估病情,。近年來,，SLE 合并的可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）逐漸引起學(xué)者們的重視。臨床表現(xiàn)為頭痛,、癲癇,、視力下降及視野缺損等，頭顱 MRI 顯示病灶多出現(xiàn)在大腦半球后部,。病因主要是血壓急性升高導(dǎo)致的血腦屏障自我調(diào)控失衡,，及時積極控制血壓后，大多數(shù) RPLS 病情可得到逆轉(zhuǎn),，若控制血壓后病情無好轉(zhuǎn),，需考慮免疫抑制治療。肺動脈高壓是導(dǎo)致妊娠合并SLE患者死亡的首要內(nèi)科合并癥,。出現(xiàn)肺動脈高壓相關(guān)癥狀（乏力,、活動后氣短、心悸,、暈厥,、胸痛、咯血等）,，或無上述癥狀但存在雷諾現(xiàn)象（因寒冷或情緒激動等誘發(fā)的肢端皮膚接連出現(xiàn)蒼白,、青紫、潮紅的現(xiàn)象,，目前認(rèn)為與小動脈痙攣有關(guān)）和 / 或抗核糖核蛋白抗體陽性的 SLE 患者,，應(yīng)進行肺動脈高壓相關(guān)檢查。確診肺動脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)是右心導(dǎo)管檢查,，但在妊娠期多采用經(jīng)胸超聲心動圖評估病情,，估測肺動脈收縮壓＞ 36 mmHg者可考慮肺動脈高壓。 孕期由于循環(huán)血量增多,、心血管系統(tǒng)負(fù)荷增加,，可導(dǎo)致肺動脈高壓病情加重，甚至發(fā)生心功能衰竭,。產(chǎn)后由于下腔靜脈壓下降,，回心血量驟增，可加重肺動脈高壓,，需嚴(yán)密監(jiān)測,。

2. 子癇前期及子癇

SLE并發(fā)子癇前期與妊娠期SLE都會出現(xiàn)高血壓、蛋白尿,、低血小板血癥等,。SLE并發(fā)子癇前期表現(xiàn)為妊娠20周以后，伴有高尿酸血癥、尿鈣排出降低及單純性尿蛋白增多,。妊娠期SLE表現(xiàn)為血清抗ds-DNA抗體滴度升高,、尿液中出現(xiàn)紅、白細(xì)胞及管型以及激素治療有效,。SLE并發(fā)子癇前期特有的危險因素為孕前疾病處于活動期,、有活動性狼瘡腎炎或有狼瘡病史、低補體血癥,、血小板減少癥,。部分 SLE 患者可并發(fā)抗磷脂綜合征（APS）。

3. 早產(chǎn)

SLE 患者早產(chǎn)的發(fā)生率為39.4% ,。醫(yī)源性早產(chǎn)的原因包括 SLE 病情加重造成母體重要器官系統(tǒng)受損,， 或胎兒宮內(nèi)環(huán)境不良 （發(fā)生 胎 兒 窘 迫 或 胎 兒 生 長 受 限等） 。SLE 患者自發(fā)性早產(chǎn)的原因尚不清楚,，可能與以下因素有關(guān)：全身或局部的炎癥反應(yīng)造成細(xì)胞因子,、前列腺素和補體的激活，胎盤供血不足造成雌激素分泌減少以及 SLE 患者早產(chǎn)胎膜早破發(fā)生率高等,。

四,、對胎兒的影響

1.妊娠丟失

在 SLE 患者中，中,、晚孕期的妊娠丟失率明顯升高,，這可能與 SLE 患者易發(fā)生胎盤功能不良有關(guān)，包括胎盤血栓形成,、補體激活導(dǎo)致的胎盤炎癥,、滋養(yǎng)葉細(xì)胞功能受損等。APS 與妊娠丟失明顯相關(guān),。既往曾有過妊娠丟失,，受孕時疾病處于活動期，孕期或孕前 1 年內(nèi)疾病處于活動期,，合并狼瘡腎炎、蛋白尿,、高血壓,、血小板減少癥以及血清 aPL 陽性、狼瘡抗凝物陽性,、抗 SS-A/Ro 抗體陽性等是 SLE 患者發(fā)生妊娠丟失的危險因素,，狼瘡抗凝物較 aPL 對于不良妊娠結(jié)局有更好的預(yù)測性。

2.FGR

妊娠合并 SLE 者 FGR 的發(fā)生率為18.5% ,?？赡芘c多種因素相關(guān)，包括 APS 引起的胎盤血管血栓形成；妊娠合并 SLE 者易并發(fā)子癇前期,，包含胎盤血管在內(nèi)的全身血管痙攣,；妊娠合并 SLE者腎臟受累時，母體易發(fā)生低蛋白血癥,，無法供給胎兒足夠營養(yǎng)物質(zhì),；少數(shù)患者并發(fā)肺纖維化、肺動脈高壓,，血氧飽和度低,，胎兒長期慢性缺氧；長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物,，導(dǎo)致胎盤及胎兒血管阻力升高,；以及其他未知因素。狼瘡處于活動期,、合并高血壓,、APS 、低補體血癥是妊娠合并 SLE 者發(fā)生 FGR 的高危因素,。

3.新生兒狼瘡

新生兒狼瘡（neonatal lupus,，NL）是指由于母親體內(nèi)有抗 SS-A/Ro 抗體、抗 SS-B/La 抗體或抗 RNP 抗體,，導(dǎo)致新生兒發(fā)生皮膚,、心臟等臟器損害，患兒母親多患有 SLE,、APS,、干燥綜合征等自身免疫病。

五,、妊娠合并SLE的孕期管理

作為SLE需全新認(rèn)識,，孕前咨詢評估尤為重要，包括SLE臟器受累情況,、用藥情況,、病情是否處于活動期，最后一次疾病活動的時間,，一定要和孕婦全面交代,，請免疫風(fēng)濕科醫(yī)師會診，綜合其他合并癥（高血壓,、糖尿病,、心血管疾病等）、既往妊娠史,、基礎(chǔ)血壓,、血清學(xué)檢查（抗SS-A/Ro抗體,、抗SS-B/La抗體、抗ds-DNA抗體和補體等）,、甲狀腺功能,、尿常規(guī)、腎功能進行評估,。當(dāng)患者無重要臟器損害,、病情穩(wěn)定1年或1年以上，細(xì)胞毒免疫抑制劑（環(huán)磷酸胺,、甲氨蝶呤等）停藥半年,，激素僅用小劑量（潑尼松≤10mg/d）維持者，在上述情況下可考慮妊娠,，但需要嚴(yán)密產(chǎn)檢,。

妊娠前應(yīng)行血常規(guī)、尿常規(guī),、24h尿蛋白定量（尿蛋白陽性時）,、生化、Coombs試驗,、抗心磷脂抗體,、抗dsDNA抗體、抗SSA抗體,、抗SSB抗體及補體C3,、C4等檢查，其中以血常規(guī),、尿常規(guī),、抗心磷脂抗體等尤為重要。檢查結(jié)果提示病情穩(wěn)定時,，方可考慮妊娠,。抗dsDNA抗體陰性及補體C3,、C4正常不應(yīng)作為硬性指標(biāo),，應(yīng)動態(tài)評估（一些患者長期抗dsDNA抗體、補體C3,、C4異常,，而其他指標(biāo)完全正常，亦可計劃妊娠）,。對于SLE合并肺動脈高壓患者，妊娠禁忌癥為估測肺動脈收縮壓>50-80mHg,。孕前應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑,，建議至少停藥3個月后妊娠,。孕期可選擇的藥物為磷酸二酯酶抑制劑和前列腺素衍生物。產(chǎn)科醫(yī)師應(yīng)向患者及家屬充分交代妊娠風(fēng)險,，包括妊娠期“點火效應(yīng)”導(dǎo)致臟器受累病情加重,，并發(fā)子癇前期及子癇、早產(chǎn)及妊娠丟失,、新生兒不良結(jié)局等,。

產(chǎn)前檢查間隔盡量縮短。若發(fā)生“點火效應(yīng)”需積極控制病情,，若病情控制不佳,，需考慮終止妊娠。對于狼瘡腎炎病情加重者,， 盡早降低尿蛋白,、實現(xiàn)病情緩解，有利于改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后,。SLE 患者是并發(fā)子癇前期的高危人群,，孕中期早期應(yīng)用阿司匹林（75~100 mg/d）以及補充鈣劑（至少1 g/d） 可以降低并發(fā)子癇前期的風(fēng)險。SLE 患者是并發(fā)子癇前期的高危人群,，孕中期早期應(yīng)用阿司匹林（75~100 mg/d）以及補充鈣劑（至少1 g/d） 可以降低并發(fā)子癇前期的風(fēng)險,。血清aPL 陽性或狼瘡抗凝物陽性的患者可于妊娠早期即開始應(yīng)用阿司匹林，若合并妊娠早期流產(chǎn),、妊娠中晚期胎死宮內(nèi)病史者,，則推薦聯(lián)合應(yīng)用肝素，降低胎盤血栓形成風(fēng)險,。增加孕中后期胎兒超聲的次數(shù),，關(guān)注胎兒發(fā)育、臍動脈血流等情況,，及時識別FGR,。SLE 并發(fā)FGR 尚無針對性治療措施， 應(yīng)選擇恰當(dāng)時機終止妊娠,。

血清抗SS-A/Ro 抗體,、抗SS-B/La 抗體陽性的患者，應(yīng)從16~26 孕周開始行胎兒超聲心動圖檢查,，建議每1~2 周行胎兒超聲心動圖監(jiān)測病情變化

SLE妊娠期病情控制應(yīng)按照無活動者不需要處理按計劃隨診,；輕度活動者給予低劑量糖皮質(zhì)激素（≤20g/D），但副作用有高血壓及糖尿病,，胎兒唇裂風(fēng)險增加2倍（2/1000）,；中度活動者較高劑量皮質(zhì)激素，甚至沖擊治療,，其他選擇包括靜脈丙種球蛋白,；病情難控者若近期不能期待生產(chǎn),，及時終止妊娠。SLE患者孕期應(yīng)加強監(jiān)測,，妊娠患者20周前：4-6周隨訪1次,；20-28周：2周隨訪1次；28周-分娩：每周隨訪1次,。隨訪內(nèi)容有內(nèi)科病史詢問,，詳細(xì)的體檢（包括測量血壓），實驗室檢查（全血計數(shù),、尿常規(guī)及尿沉渣,，24h尿蛋白定量，肝腎功能,、尿酸,、補體、dsDNA,、抗磷脂抗體等）,。

圍分娩期管理應(yīng)對SLE合并肺動脈高壓者需加強管理。肺動脈收縮壓在30~49 mmHg 時,，孕期若心功能耐受可延長至足月,，可考慮經(jīng)陰道分娩；肺動脈收縮壓在50~79 mmHg 時,，孕期一旦病情惡化,，應(yīng)及時剖宮產(chǎn)終止妊娠；肺動脈收縮壓≥ 80 mmHg 時,，應(yīng)立即終止妊娠,。發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時，應(yīng)盡快終止妊娠,。長期服用皮質(zhì)激素類的SLE患者,，推薦分娩期給予沖擊劑量氫化可的松。孕期SLE病情加重,，合并FCR或并發(fā)子癇前期者,，應(yīng)個體化決定分娩時機和分娩方式。孕期應(yīng)用預(yù)防性劑量肝素抗凝的患者,，進入產(chǎn)程后應(yīng)停用,。孕期應(yīng)用治療性劑量肝素抗凝的患者，建議在分娩前改為預(yù)防性劑量,。

產(chǎn)后仍需嚴(yán)密監(jiān)測,，易發(fā)生病情加重和血栓等事件。產(chǎn)后復(fù)查應(yīng)包括詳細(xì)的問診,、全身查體,，血常規(guī),、尿常規(guī)、肝腎功能和血清學(xué)檢查等,。血清aPL 陽性的患者產(chǎn)后需應(yīng)用至少7 d 的預(yù)防劑量肝素治療，既往有血栓史的患者需長期抗凝,。產(chǎn)后應(yīng)用溴隱亭或可減少SLE 病情加重,。

識別妊娠合并SLE，加強孕期管理,，可極大改善母兒結(jié)局,。需警惕新發(fā)疾病，包括從未出現(xiàn)過的特殊表現(xiàn),、癥狀,。我們在前進的道路上，任重而道遠(yuǎn),！