這個(gè)屬于該專題的終章,。

1.這個(gè)我之前文獻(xiàn)閱讀的文章里有，大家可以看看,。Ferroptosis是細(xì)胞死亡的一種形式,，它是由脂質(zhì)活性氧（ROS）的災(zāi)難性積累引起的,。 致癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增加了許多腫瘤類型中脂質(zhì)ROS的產(chǎn)生，并被源自氨基酸半胱氨酸的代謝物所抵消,。 在這項(xiàng)工作中,，我們表明通過(guò)系統(tǒng)xC-導(dǎo)入氧化的半胱氨酸（胱氨酸）是胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的關(guān)鍵依賴性，胰腺癌是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因,。 PDAC細(xì)胞使用半胱氨酸合成谷胱甘肽和輔酶A,，它們一起下調(diào)了鐵死亡。 在研究基因工程小鼠時(shí),，我們發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)xC-亞基Slc7a11的缺失誘導(dǎo)了腫瘤選擇性鐵死亡并抑制了PDAC的生長(zhǎng),。 這是通過(guò)施用cyst（e）inase（一種消耗半胱氨酸和胱氨酸的藥物）復(fù)制的，證明了可翻譯的方法可誘導(dǎo)PDAC中的鐵死亡,。

2.由于組蛋白脫乙?；敢种苿℉DACIs）對(duì)實(shí)體瘤的療效有限（因?yàn)榻M蛋白乙酰化會(huì)促進(jìn)靶基因表達(dá),，這里猜測(cè)是SLC7A11）,，因此我們研究了氧化應(yīng)激是否以及如何參與對(duì)HDACIs的敏感性，以開(kāi)發(fā)出HDACIs治療的新治療選擇,。 我們首先測(cè)試了谷氨酰胺剝奪對(duì)抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）的還原是否會(huì)影響對(duì)市售HDACI伏立諾他和活性氧（ROS）積累的敏感性,。 接下來(lái)，我們使用xCT的siRNA和生物信息學(xué)分析研究了谷氨酸-胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白xCT與伏立諾他功效之間的關(guān)系,。 最后,，我們驗(yàn)證了伏立諾他和xCT抑制劑salazosulfapyridine（SASP）對(duì)ROS積累，細(xì)胞死亡誘導(dǎo)和集落形成的聯(lián)合作用,。 谷氨酰胺剝奪增加了伏立諾他介導(dǎo)的細(xì)胞死亡與ROS積累。 xCT的遺傳消除改善了伏立諾他的功效,，這與公開(kāi)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果一致,，這表明xCT表達(dá)與許多類型的癌細(xì)胞系對(duì)HDACI的不敏感性呈正相關(guān)。 伏立諾他與SASP聯(lián)合使用時(shí)會(huì)引起ROS積累,，可能導(dǎo)致協(xié)同增生,。 我們的研究為涉及xCT的HDACI敏感性的潛在機(jī)制提供了新穎的機(jī)械學(xué)見(jiàn)解，這表明xCT是HDACI的有前途的預(yù)測(cè)標(biāo)志,，并合理地將HDACI與xCT抑制劑聯(lián)合治療以誘導(dǎo)鐵死亡,。本文介紹了一個(gè)誘導(dǎo)鐵死亡的藥物。

3.放射療法（RT）通常用于癌癥治療,，但是擴(kuò)大其臨床適應(yīng)癥仍然具有挑戰(zhàn)性,。 輻射誘導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)（RIBE）的潛在機(jī)制尚不清楚，也未進(jìn)行治療性利用,。 我們建議,，RIBE主要是由輻射的腫瘤細(xì)胞釋放微粒（RT-MPs）介導(dǎo)的,，該微粒誘導(dǎo)廣泛的抗腫瘤作用并主要通過(guò)鐵死亡引起免疫原性死亡。 使用惡性胸腔積液（MPE）的小鼠模型,，我們證明RT-MPs將微環(huán)境M2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（M2-TAMs）極化為M1-TAMs,，并調(diào)節(jié)TAM和腫瘤細(xì)胞之間的抗腫瘤相互作用。 在RT-MPs內(nèi)化后,，TAMs顯示出增加的程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）表達(dá),，增強(qiáng)了后續(xù)聯(lián)合抗PD-1治療的作用，從而賦予了MPE和順鉑耐藥MPE小鼠模型消融作用,。本文介紹了放射也可以導(dǎo)致鐵死亡,，看了這么多給我感覺(jué)鐵死亡只是一個(gè)結(jié)果，而有很多因可以誘導(dǎo),，這也從側(cè)面反映出鐵死亡其實(shí)是一個(gè)保守的生物學(xué)過(guò)程,。

4.Ferroptosis是一種鐵依賴性非凋亡性細(xì)胞死亡，曾在神經(jīng)退行性疾病中被提及,，但其在帕金森氏病中的作用仍不清楚,。 在這里，我們使用檸檬酸鐵銨（FAC）處理多巴胺能細(xì)胞,，以模擬帕金森氏?。≒D）進(jìn)展過(guò)程中的鐵死亡。 我們發(fā)現(xiàn),，FAC濃度誘導(dǎo)的鐵死亡多巴胺能細(xì)胞的細(xì)胞死亡類型是不同的,。鐵死亡首先在相對(duì)低濃度的FAC治療組中發(fā)生，然后隨著鐵劑量的增加而出現(xiàn)凋亡,。 此外,，鐵的抑制劑可以挽救鐵過(guò)載引起的鐵死亡和凋亡，但是凋亡的抑制劑并不能阻止鐵死亡的發(fā)生,。 我們驗(yàn)證了在α-SynA53T純合PD小鼠模型中,，鐵死亡發(fā)生在細(xì)胞凋亡之前。 潛在的機(jī)制可能與p53信號(hào)通路有關(guān),，但與MAPK信號(hào)通路無(wú)關(guān),。 

5.這項(xiàng)研究報(bào)告了用于光聲（PA）成像引導(dǎo)的光熱鐵療法的鐵螯合半導(dǎo)體多聚納米顆粒（SPFeN）的開(kāi)發(fā)。 雜化聚合物納米劑包含鐵死亡作用引發(fā)劑（Fe3）和用作光熱納米換能器和鐵離子螯合劑的兩親性半導(dǎo)體多聚體（SPC）,。 SPFeN憑借聚乙二醇（PEG）的嫁接及其小尺寸,，在全身給藥后會(huì)在活體小鼠的腫瘤中蓄積，可以通過(guò)PA成像進(jìn)行監(jiān)測(cè),。 在酸性腫瘤微環(huán)境中,，SPFeN產(chǎn)生羥基自由基，導(dǎo)致鐵死亡。 同時(shí),，在近紅外激光照射下,，它產(chǎn)生局部熱量，不僅加速了芬頓反應(yīng),，而且還進(jìn)行了光熱療法,。 與先前的研究相比，SPFeN的這種組合的光熱鐵治療作用可將鐵的劑量降至最低,，并有效抑制活體小鼠的腫瘤生長(zhǎng),，而對(duì)照組則無(wú)法做到。

6.急性肺損傷（ALI）是一種威脅生命的疾病,，發(fā)病率和死亡率很高,。 活性氧和上皮細(xì)胞凋亡與急性肺損傷的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。 Ferroptosis是一種鐵依賴的非凋亡形式的細(xì)胞死亡形式,，部分通過(guò)促進(jìn)活性氧的積累來(lái)介導(dǎo)其作用,。 在缺血/再灌注誘導(dǎo)的腎功能衰竭和心臟損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校种畦F死亡可減輕臨床癥狀,。 這項(xiàng)研究調(diào)查了凋亡刺激蛋白p53（iASPP）和Nrf2抑制劑在鐵死亡中的作用及其在腸缺血/再灌注引起的急性肺損傷中的潛在治療作用,。 小鼠用erastin，然后用liproxstatin-1治療在野生型和Nrf2-/-小鼠中誘導(dǎo)了腸缺血/再灌注誘導(dǎo)的ALI,。 通過(guò)western印跡,，實(shí)時(shí)PCR和免疫熒光測(cè)定了缺血/再灌注誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠或缺氧/再生（HR）誘導(dǎo)的ALI小鼠肺上皮2細(xì)胞中與鐵死亡相關(guān)的因子。 Ferroptosis在體內(nèi)促進(jìn)了腸缺血/再灌注誘導(dǎo)的ALI,。 iASPP抑制了鐵死亡并減輕了腸缺血/再灌注引起的急性肺損傷,，而iASPP介導(dǎo)的針對(duì)缺血/再灌注誘導(dǎo)的ALI的保護(hù)依賴于Nrf2信號(hào)傳導(dǎo)。 HR誘導(dǎo)的急性肺損傷在小鼠肺上皮2細(xì)胞中體外增強(qiáng)了鐵死亡,，并且在Nrf2-/-小鼠腸道缺血/再灌注增強(qiáng)后調(diào)節(jié)了鐵死亡,。 iASPP通過(guò)Nrf2 / HIF-1 / TF信號(hào)通路介導(dǎo)了其對(duì)急性肺損傷的保護(hù)作用。 Ferroptosis有助于腸缺血/再灌注誘導(dǎo)的ALI,，iASPP治療部分通過(guò)Nrf2抑制Ferroptosis,。

7.靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的抗體西妥昔單抗在晚期結(jié)直腸癌（CRC）患者中的長(zhǎng)期療效受到耐藥性（persister）細(xì)胞的出現(xiàn)的限制。 在其他癌癥類型中的最新研究表明,，在接受靶向藥物初始治療后仍然存活的細(xì)胞通常易受細(xì)胞代謝變化（包括氧化應(yīng)激）的影響。 維生素C（VitC）是一種抗氧化劑,，可以在藥理劑量下自相矛盾地觸發(fā)氧化應(yīng)激,。 在這里，我們測(cè)試了VitC與西妥昔單抗聯(lián)合可以抑制CRC RAS / BRAF野生型模型對(duì)EGFR阻斷的繼發(fā)性耐藥性出現(xiàn)的假設(shè),。 我們發(fā)現(xiàn)在西妥昔單抗中添加VitC會(huì)損害藥物持久劑的出現(xiàn),，限制CRC類器官的生長(zhǎng)，并顯著延遲CRC患者衍生的異種移植物中獲得性耐藥。 從機(jī)理上講,，蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝通量分析表明,，西妥昔單抗通過(guò)阻止葡萄糖的攝取和糖酵解來(lái)鈍化碳水化合物的代謝，而不是促進(jìn)緩慢但逐步的ROS產(chǎn)生,。 同時(shí),，VitC破壞了鐵的體內(nèi)平衡，并進(jìn)一步提高了ROS水平,，最終導(dǎo)致鐵死亡,。 VitC和西妥昔單抗的組合可編排由ATP耗竭和氧化應(yīng)激觸發(fā)的合成致死性代謝細(xì)胞死亡程序，從而有效地限制了獲得性抗EGFR抗體的出現(xiàn),。 

8. 由于腎上腺皮質(zhì)中的相關(guān)氧化過(guò)程,，我們的研究調(diào)查了鐵死亡的作用，并發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）和長(zhǎng)鏈脂肪酸CoA連接酶4（ACSL4）的腎上腺皮質(zhì)表達(dá)高）基因,，是促成鐵死亡的關(guān)鍵因素,。 通過(guò)將MALDI質(zhì)譜成像應(yīng)用于正常和贅生性腎上腺皮質(zhì)組織，我們檢測(cè)到花生四烯酸和腎上腺酸的高含量,，這兩種長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸在鐵死亡的治療過(guò)程中會(huì)發(fā)生過(guò)氧化作用,。 在三個(gè)可用的腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞模型（H295R，CU-ACC1和CU-ACC-2）中,，對(duì)RSL3抑制GPX4的敏感性很高,，記錄的EC50值為5.7×10-8、8.1×10-7和2.1×10-分別為8 M,，而所有非類固醇生成細(xì)胞的敏感性均顯著降低,。 RSL3完全阻斷GPX4的活性會(huì)導(dǎo)致鐵死亡，在腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中可通過(guò)酮康唑抑制類固醇生成而完全逆轉(zhuǎn),，而不是通過(guò)使用甲吡酮阻斷皮質(zhì)醇合成的最終步驟來(lái)完全逆轉(zhuǎn),。 盡管Ato細(xì)胞強(qiáng)烈誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化，但Mitotane是批準(zhǔn)用于ACC的唯一藥物,，并未引起鐵死亡,。

9.胰腺癌往往對(duì)目前的治療有很高的抵抗力，并且仍然是生物醫(yī)學(xué)的巨大挑戰(zhàn)之一,，其五年生存率非常低,。 在這里，我們報(bào)道了扎西他濱,，一種用于人類免疫缺陷病毒感染的抗病毒藥物,，可以通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡（一種依賴鐵的形式調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的形式）來(lái)抑制原發(fā)性和永生化的人胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。 從機(jī)制上講,，這種作用依賴于扎西他濱誘導(dǎo)的線粒體DNA應(yīng)激,，該應(yīng)激激活了STING1 / TMEM173介導(dǎo)的DNA感應(yīng)途徑,，從而導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致大自噬/自噬依賴性的鐵死亡，但不是I型干擾素應(yīng)答,。 因此,，自噬依賴的受精作用途徑的遺傳和藥理失活減弱了扎西他濱在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型中的抗癌作用。 在一起,，這些發(fā)現(xiàn)不僅為胰腺癌治療提供了一種新方法,，而且還增加了我們對(duì)自噬與DNA損傷反應(yīng)在塑造細(xì)胞死亡中相互作用的理解。本文關(guān)聯(lián)了線粒體自噬和鐵死亡,。

10.Ferroptosis是非凋亡調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的新發(fā)現(xiàn)形式,，其特征是鐵依賴性和脂質(zhì)過(guò)氧化作用。 由于癌細(xì)胞中對(duì)鐵的依賴性增強(qiáng),，因此誘導(dǎo)鐵死亡正成為一種有前途的治療策略,。 然而，鐵死亡的確切的潛在分子機(jī)制和調(diào)控過(guò)程仍是未知之?dāng)?shù),。 在本研究中,，我們證明蛋白Frataxin（FXN）是通過(guò)調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)和線粒體功能而成為鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。 FXN表達(dá)的抑制特別抑制增殖,，破壞線粒體形態(tài),，阻礙Fe-S簇組裝和激活鐵饑餓壓力。 此外,，FXN表達(dá)的抑制通過(guò)加速自由鐵蓄積,，脂質(zhì)過(guò)氧化作用顯著增強(qiáng)了蛋白激酶誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，并導(dǎo)致戲劇性的線粒體形態(tài)損傷,，包括片段化增強(qiáng)和ista消失,。 此外，這種類型的細(xì)胞死亡被確認(rèn)為鐵死亡,，因?yàn)樗梢酝ㄟ^(guò)肥大性抑制劑Fer-1或GSH藥理恢復(fù),，但不能通過(guò)凋亡，壞死抑制劑來(lái)恢復(fù),。 反之亦然,，F(xiàn)XN的強(qiáng)制表達(dá)阻止鐵饑餓反應(yīng)和蛋白激酶引起的鐵死亡。 更重要的是,，藥理或基因阻斷鐵饑餓的信號(hào)可以在體內(nèi)完全恢復(fù)FXN敲低細(xì)胞和異種移植物中對(duì)鐵銹病的抗性,。 

11.Ferroptosis是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡類型，由受鐵依賴性的氧化多不飽和脂肪酸含磷脂積聚驅(qū)動(dòng),。 沒(méi)有可靠的方法來(lái)選擇性地對(duì)組織切片中的肥大細(xì)胞進(jìn)行染色,，以表征動(dòng)物模型或患者樣品中鐵死亡的程度。 我們通過(guò)用經(jīng)過(guò)鐵氧體誘導(dǎo)劑哌嗪雌激素處理的淋巴瘤細(xì)胞的膜對(duì)小鼠進(jìn)行免疫接種,，并篩選出約4,750的產(chǎn)生的單克隆抗體來(lái)選擇性檢測(cè)經(jīng)歷鐵氧體轉(zhuǎn)化的細(xì)胞，從而解決了這一差距。 我們發(fā)現(xiàn)一種抗體,，3F3鐵蛋白膜抗體（3F3-FMA）,，可以有效地用作選擇性鐵死亡染色試劑。 3F3-FMA的抗原被鑒定為人轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1蛋白（TfR1）,。 我們用幾種其他抗TfR1抗體驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn),，并將它們與其他潛在的鐵銹病檢測(cè)試劑進(jìn)行了比較。 我們發(fā)現(xiàn)抗-TfR1和抗丙二醛加合物抗體可有效地在多種細(xì)胞培養(yǎng)和組織環(huán)境中染色鐵死亡腫瘤細(xì)胞,。本文介紹了一種鐵死亡標(biāo)記蛋白,。

12.通過(guò)癌細(xì)胞中mRNA前體的交替剪接產(chǎn)生的特定蛋白質(zhì)同工型的表達(dá)，可以延長(zhǎng)細(xì)胞的存活時(shí)間,。 替代剪接如何調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)展以及對(duì)癌癥靶向治療的抵抗力仍然知之甚少,。 在這里，我們顯示了RNF113A,，其功能喪失導(dǎo)致X連鎖的毛硫菌營(yíng)養(yǎng)不良,，在肺癌中過(guò)表達(dá)，并能防止順鉑依賴性細(xì)胞死亡,。 RNF113A是一種RNA結(jié)合蛋白,，可調(diào)節(jié)參與細(xì)胞存活的多種候選物的剪接。 RNF113A缺乏會(huì)通過(guò)多種機(jī)制引發(fā)DNA損傷引發(fā)細(xì)胞死亡,，包括通過(guò)存活蛋白MCL-1的失穩(wěn)引起的細(xì)胞凋亡,，由于SAT1表達(dá)增強(qiáng)而引起的鐵死亡以及由于Noxa1表達(dá)改變而引起的ROS產(chǎn)生增加。 RNF113A缺乏會(huì)通過(guò)MCL-1的失穩(wěn)來(lái)避免對(duì)順鉑和BCL-2抑制劑的耐藥性,，因此將剪接體抑制劑定義為治療由于MCL-1穩(wěn)定而表現(xiàn)出對(duì)特定藥物產(chǎn)生耐藥性的治療方法

13.光動(dòng)力療法（PDT）結(jié)合氧合策略被廣泛用于癌癥治療中,。 然而，由于腫瘤組織產(chǎn)生的復(fù)雜性,，異質(zhì)性和不可逆的缺氧環(huán)境,，提高氧氣的PDT未能達(dá)到理想的效果。 隨著Fe依賴性肥大病的出現(xiàn),，氧還具有活性氧（ROS）的細(xì)胞毒性,，這種化學(xué)動(dòng)力學(xué)的癌癥治療方法已引起廣泛關(guān)注。 在這項(xiàng)研究中,，將血紅蛋白（Hb）與光敏劑二氫卟酚e6（Ce6）連接,，以構(gòu)建載有索拉非尼（SRF，促肥大性啟動(dòng)子）的2合1納米平臺(tái)（SRF @ Hb-Ce6）,，并結(jié)合氧氣增強(qiáng)的PDT和強(qiáng)效鐵死亡,。 受益于能夠結(jié)合氧的Fe的固有存在，血紅蛋白可同時(shí)為氧依賴性PDT提供氧和為Fe依賴性鐵死亡提供Fe,。 此外,，將兩親性MMP2響應(yīng)肽整合到納米平臺(tái)的骨架中,，以確保藥物釋放特異性，從而提高安全性,。 相關(guān)測(cè)量結(jié)果表明,，SRF @ Hb-Ce6增強(qiáng)了PDT和鐵死亡。 更重要的是,，PDT通過(guò)募集免疫細(xì)胞分泌IFN-γ來(lái)增強(qiáng)肥大癥,，這在我們的發(fā)現(xiàn)中可以使腫瘤對(duì)肥大癥敏感。 本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究,。

14.Ferroptosis是由鐵依賴性脂質(zhì)反應(yīng)性氧的積累介導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡的一種新特征,，在癌癥治療中具有巨大潛力。 但是,，鐵死亡的分子機(jī)制仍然很難捉摸,。 在這項(xiàng)研究中，我們定義了DJ-1在鐵死亡中的整合作用,。 在體外和體內(nèi),，DJ-1的抑制均有效地增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。 代謝分析和代謝物拯救分析表明,，DJ-1耗竭通過(guò)破壞S-腺苷高半胱氨酸水解酶四聚體的形成并削弱其活性而抑制了轉(zhuǎn)硫途徑,。 因此，當(dāng)同型半胱氨酸生成減少時(shí),，會(huì)引起更多的鐵死亡,，這可能是阻止胱氨酸吸收后谷胱甘肽生物合成的唯一來(lái)源。本文發(fā)現(xiàn)了一種鐵死亡的促進(jìn)蛋白并闡明了其作用,。

15.NASH是發(fā)展最快的肝臟疾病之一,，可導(dǎo)致嚴(yán)重的脂肪變性，炎癥并最終導(dǎo)致肝損傷,。 然而,，NASH的病理生理機(jī)制仍不清楚，目前尚無(wú)針對(duì)該疾病的藥物治療,。 Ferroptosis是鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的一種非凋亡形式,。 由于NASH進(jìn)展伴隨著大量脂質(zhì)積累，產(chǎn)生了脂毒性物質(zhì),，因此我們研究了鐵死亡NASH進(jìn)展中的作用,。RNA-seq分析表明，花生四烯酸代謝增加可促進(jìn)以MCD飲食喂養(yǎng)的小鼠肝臟中的鐵死亡,，其進(jìn)一步通過(guò)脂質(zhì)ROS積累,，線粒體形態(tài)變化和細(xì)胞死亡增加來(lái)證明。 在MCD喂養(yǎng)的小鼠的肝臟和血清中檢測(cè)到鐵蓄積,。 與鐵死亡相關(guān)的脂質(zhì)過(guò)氧化物的清除減少了體內(nèi)和體外的脂質(zhì)積累,。 重要的是,，鐵死亡抑制劑可減輕MCD飲食引起的炎癥，纖維化和肝損傷,。 最后,，脂質(zhì)ROS通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)液滴的形成來(lái)促進(jìn)肝臟脂肪變性。本文將鐵死亡與飲食誘導(dǎo)的NASH結(jié)合,。

16.Ferroptosis是一種新發(fā)現(xiàn)的非凋亡性細(xì)胞死亡途徑，由鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化物（LPO）的積累引起,。 近來(lái),，已廣泛開(kāi)發(fā)了新興的鐵基納米材料以誘導(dǎo)Fenton反應(yīng)依賴性鐵死亡用于癌癥治療。 然而,，過(guò)少的H 2 O 2和有限的腫瘤酸度不能滿足芬頓反應(yīng)的最佳條件,，這極大地限制了鐵死亡治療的療效。 在本文中,，我們報(bào)道了一種新型谷胱甘肽（GSH）和鐵氧化還原對(duì),，隨后觸發(fā)了LPO生成器（LPOgener），該生成器可以直接提供不依賴Fenton反應(yīng)的鐵死亡下游執(zhí)行者進(jìn)行癌癥治療,。 通過(guò)利用GSH介導(dǎo)的Fe3還原和完善的鐵氧化還原對(duì)介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用,，LPOgener由完整的檸檬酸鐵銨（FAC）和不飽和脂質(zhì)富集的磷脂酰膽堿構(gòu)建，并形成為載有FAC的脂質(zhì)體,。 LPOgener中包裹的Fe3在高GSH水平下可以有效地還原為腫瘤細(xì)胞中的Fe2,。 隨后，形成的鐵氧化還原對(duì)可能引發(fā)不依賴Fenton反應(yīng)的肥大癥的過(guò)度脂質(zhì)過(guò)氧化作用,。 優(yōu)異的抗癌治療效果,，幾乎沒(méi)有全身毒性，這表明LPOgener是一種有效的促發(fā)鐵死亡誘導(dǎo)劑,，可用于癌癥治療,。本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究。

17.肺泡橫紋肌肉瘤（aRMS）是一種高度惡性的兒童惡性腫瘤,，其特征在于特定的染色體易位,，主要編碼致癌轉(zhuǎn)錄因子PAX3-FOXO1，因此也稱為融合陽(yáng)性RMS（FP-RMS）,。 以前,，我們已經(jīng)確定了fenretinide（視黃酸對(duì)羥基苯胺）會(huì)影響PAX3-FOXO1表達(dá)水平以及FP-RMS細(xì)胞活力。 在這里,，我們更詳細(xì)地描述了芬維A胺的作用方式,。 首先，我們證明了芬維A胺誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧（ROS）取決于線粒體呼吸鏈的復(fù)合物II,，因?yàn)镽OS清除以及鐵的復(fù)合完全消除了細(xì)胞死亡,。 其次,，我們將細(xì)胞與一系列特定細(xì)胞死亡途徑的藥理抑制劑共同處理，包括z-vad（凋亡）,，necrostatin-1（壞死性?。?-甲基腺嘌呤（3-MA）（自噬）和ferrostatin-1（芬太尼）,。 令人驚訝的是,，這些抑制劑均不能防止細(xì)胞死亡。 凋亡和壞死性途徑（BAK,，BAX和RIPK1）中關(guān)鍵參與者的遺傳耗竭也證實(shí)了藥理學(xué)數(shù)據(jù),。 然而，有趣的是,，用芬維A胺處理的細(xì)胞的電子顯微鏡檢查顯示細(xì)胞質(zhì)液泡的過(guò)度積累,，這與自噬體不同。 進(jìn)一步的流式細(xì)胞術(shù)和熒光顯微鏡實(shí)驗(yàn)表明巨胞飲過(guò)多刺激,，導(dǎo)致早期和晚期內(nèi)體的積累,。 出人意料的是，藥理學(xué)抑制作用以及大的發(fā)電機(jī)GTP酶的基因消耗完全消除了芬維A胺誘導(dǎo)的囊泡形成和隨后的細(xì)胞死亡,，這提示了一種新形式的依賴于發(fā)電機(jī)的程序性細(xì)胞死亡,。 本文介紹了一種促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡的藥物。

18.鐵死亡是一種新的非凋亡性細(xì)胞死亡的方式,，這種方式是由鐵依賴的有毒脂質(zhì)過(guò)氧化物（脂質(zhì)-ROS）的積累引起的,。 癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞（CAF）通過(guò)分泌各種生物活性物質(zhì)（包括外泌體）來(lái)支持腫瘤的進(jìn)展和耐藥性。 然而,，CAF在調(diào)節(jié)脂類代謝以及癌細(xì)胞的肥大性中的作用仍未被探索,，并且仍然是謎。在這里,，我們提供了臨床證據(jù),，表明花生四烯酸脂氧合酶15（ALOX15）與胃癌中脂質(zhì)ROS的產(chǎn)生密切相關(guān)，并且外泌體miR-522可作為ALOX15的潛在抑制劑,。 通過(guò)使用原代基質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞,，我們證明了exosome-miR-522主要來(lái)源于腫瘤微環(huán)境中的CAF。 此外,，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)核糖核蛋白A1（hnRNPA1）介導(dǎo)miR-522包裝到外泌體中,，泛素特異性蛋白酶7（USP7）通過(guò)去泛素化穩(wěn)定了hnRNPA1。 重要的是,，順鉑和紫杉醇通過(guò)激活USP7 / hnRNPA1軸來(lái)促進(jìn)CAF分泌miR-522,，從而導(dǎo)致ALOX15抑制并減少脂質(zhì)-ROS在癌細(xì)胞中的蓄積，并最終導(dǎo)致化學(xué)敏感性降低。mol cancer的文章思路就是新奇,。

19.對(duì)乙酰氨基酚（APAP）過(guò)量是藥物引起的急性肝衰竭的常見(jiàn)原因,。 盡管肝細(xì)胞死亡被認(rèn)為是APAP誘導(dǎo)的肝毒性的關(guān)鍵事件，但其潛在機(jī)制仍不清楚,。 Ferroptosis是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡類型,，由細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的喪失引起。 由于谷胱甘肽（GSH）耗竭觸發(fā)了APAP誘導(dǎo)的肝毒性,，因此我們研究了肥大癥在APAP誘導(dǎo)的急性肝衰竭小鼠模型中的作用,。 受鐵線蟲(chóng)病特異性抑制劑鐵基他汀1（ferrostatin-1）明顯阻止了APAP誘導(dǎo)的肝毒性（以ALT，AST和組織病理學(xué)評(píng)分進(jìn)行評(píng)估）,，脂質(zhì)過(guò)氧化（4-HNE和MDA）以及鐵線蟲(chóng)制造者PTGS2 mRNA的上調(diào)Fer-1）,。 Fer-1治療還完全預(yù)防了大劑量APAP引起的死亡率。 同樣,，鐵螯合劑去鐵胺可防止APAP誘導(dǎo)的肝毒性和脂質(zhì)過(guò)氧化。 使用質(zhì)譜法,，我們發(fā)現(xiàn)源自AP的n-6脂肪酸（主要是花生四烯酸）衍生的脂質(zhì)過(guò)氧化物被APAP升高,，而自氧化是APAP衍生的脂質(zhì)氧化的主要機(jī)理。 ?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4或α-生育酚補(bǔ)充的遺傳抑制也可防止APAP誘導(dǎo)的肝毒性,。 我們發(fā)現(xiàn)，肥大癥是APAP誘導(dǎo)的肝細(xì)胞死亡的原因,。本文說(shuō)明了脂質(zhì)過(guò)氧化物來(lái)源,。

20.Ferroptosis廣泛參與包括腎臟，肝臟和大腦在內(nèi)的各種組織的退行性疾病,，并且在多種原發(fā)性和治療耐藥性癌癥中具有針對(duì)性,。鐵死亡的標(biāo)志性和限速步驟是在細(xì)胞膜中積累氫過(guò)氧化物磷脂。 然而,，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化的酶的特征仍然很差,。 使用全基因組，CRISPR-Cas9介導(dǎo)的抑制物篩選,，我們確定細(xì)胞色素P450氧化還原酶（POR）是鐵素體肥大細(xì)胞死亡所必需的,，而癌細(xì)胞在表現(xiàn)出對(duì)鐵死亡的固有和誘發(fā)敏感性。 通過(guò)癌細(xì)胞中POR的遺傳耗竭,，我們揭示了POR有助于跨廣泛的譜系和細(xì)胞狀態(tài),，并響應(yīng)于不同的肥大癥誘導(dǎo)機(jī)制而促進(jìn)鐵死亡。 使用系統(tǒng)的脂質(zhì)組分析,，我們進(jìn)一步將POR的活性映射到肥大癥中脂質(zhì)過(guò)氧化步驟,。

21.MDM2和MDMX是腫瘤抑制因子p53的負(fù)調(diào)節(jié)劑，它們可以作為異源復(fù)合物單獨(dú)起作用,，以抑制p53的功能,。 MDM2在獨(dú)立于p53的細(xì)胞,，組織和動(dòng)物中也具有促癌作用。 關(guān)于MDMX或MDM2-MDMX復(fù)合體的獨(dú)立于p53的作用的信息很少,。 我們發(fā)現(xiàn)MDM2和MDMX促進(jìn)有或沒(méi)有p53的細(xì)胞中的鐵死亡,。 使用小分子，RNA干擾試劑和MDMX的突變形式,，我們發(fā)現(xiàn)MDM2和MDMX可能部分作為復(fù)合物起作用,，通常會(huì)促進(jìn)促鐵死亡。 我們觀察到MDM2和MDMX會(huì)改變細(xì)胞的脂質(zhì)分布,，從而促進(jìn)鐵死亡,。 抑制MDM2或MDMX會(huì)導(dǎo)致FSP1蛋白水平升高，從而導(dǎo)致輔酶Q10（一種內(nèi)源性親脂性抗氧化劑）水平升高,。 這表明,，MDM2和MDMX通常會(huì)阻止細(xì)胞針對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆烙瑥亩龠M(jìn)鐵死亡,。 此外,，我們發(fā)現(xiàn)PPARα活性對(duì)于MDM2和MDMX促進(jìn)鐵死亡至關(guān)重要，這表明MDM2-MDMX復(fù)合物通過(guò)改變PPARα活性來(lái)調(diào)節(jié)脂質(zhì),。 這些發(fā)現(xiàn)揭示了細(xì)胞對(duì)MDM2和MDMX反應(yīng)的復(fù)雜性,，并表明MDM2-MDMX抑制作用可能對(duì)預(yù)防涉及鐵死亡的退行性疾病有用。 此外,，他們認(rèn)為MDM2 / MDMX擴(kuò)增可能預(yù)測(cè)某些癌癥對(duì)促肥大病誘導(dǎo)劑的敏感性,。

22.Ferroptotic死亡是失去對(duì)三個(gè)過(guò)程的控制權(quán)的懲罰，這三個(gè)過(guò)程是鐵代謝，脂質(zhì)過(guò)氧化和硫醇調(diào)節(jié)，這在專業(yè)吞噬細(xì)胞發(fā)揮其功能并存活的促炎環(huán)境中很常見(jiàn),。 我們假設(shè)15-脂氧合酶（15-LOX）的氧化還原重編程在促鐵素體信號(hào)15-氫過(guò)氧-二十碳四烯基-磷脂酰乙醇胺（15-HpETE-PE）的產(chǎn)生過(guò)程中調(diào)節(jié)鐵死亡耐受性,。 在這里，我們發(fā)現(xiàn)，活化的M1（而非活化的M2）巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）/ NO·-富集調(diào)節(jié)了對(duì)鐵死亡的敏感性。 iNOS的遺傳或藥理消耗/失活賦予M1細(xì)胞敏感性，而NO·供體則賦予M2細(xì)胞抗鐵死亡的能力,。 在體內(nèi)，與M2吞噬細(xì)胞相比,，M1吞噬細(xì)胞對(duì)藥理引起的鐵死亡具有更高的抵抗力,。 在腦外傷或腫瘤微環(huán)境的促炎條件下，在iNOS缺陷型細(xì)胞中,，這種抗性減弱,。 NO·供體對(duì)二十碳四烯酰基（ETE）-PE中間體和氧化截短物種進(jìn)行的硝化作用和/或iNOS抑制劑對(duì)NO·產(chǎn)生的抑制作用代表了在促炎條件下調(diào)節(jié)鐵死亡的新型氧化還原機(jī)制。本文介紹了鐵死亡與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系,。

23.癌癥干細(xì)胞（CSC）構(gòu)成實(shí)體腫瘤中的細(xì)胞亞群,，負(fù)責(zé)抵抗常規(guī)化學(xué)療法，轉(zhuǎn)移和癌癥復(fù)發(fā),。 天然產(chǎn)物沙利霉素可通過(guò)與溶酶體鐵直接相互作用,，利用CSC中鐵穩(wěn)態(tài)的上調(diào)來(lái)選擇性地靶向該細(xì)胞生態(tài)位。 在這里,，已發(fā)現(xiàn)二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（DMT1）的抑制劑通過(guò)阻斷溶酶體鐵易位而選擇性靶向CSC,。 這導(dǎo)致溶酶體鐵的積累，活性氧的產(chǎn)生以及具有鐵死亡特征的細(xì)胞死亡,。 DMT1抑制劑選擇性地靶向原發(fā)癌細(xì)胞和循環(huán)腫瘤細(xì)胞中的CSC,，證明了該策略的生理相關(guān)性。本文介紹了一種鐵死亡促進(jìn)劑在腫瘤干細(xì)胞治療中的作用,。

24.能量應(yīng)激會(huì)耗盡ATP并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡,。 在這里，我們確定了能量應(yīng)激對(duì)鐵死亡的意外抑制作用,， 我們發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)或模擬能量應(yīng)激的治療可以抑制鐵死亡和脂質(zhì)過(guò)氧化,。 失活的AMP激活蛋白激酶（AMPK），一種細(xì)胞能量狀態(tài)的傳感器,，在很大程度上消除了能量應(yīng)激對(duì)體外受精和與受精相關(guān)的腎臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。 具有較高的基礎(chǔ)AMPK激活的癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡具有抵抗力,，而AMPK失活會(huì)使這些細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感,。 功能和脂質(zhì)組學(xué)分析進(jìn)一步將AMPK的鐵死亡調(diào)節(jié)與AMPK介導(dǎo)的乙酰輔酶A羧化酶磷酸化和多不飽和脂肪酸生物合成聯(lián)系起來(lái)。 

25.近年來(lái),，鐵死亡已成為一種鐵依賴性形式的非凋亡性細(xì)胞死亡,，這也是一種受調(diào)節(jié)的壞死過(guò)程，并且是對(duì)腫瘤抑制的一種反應(yīng),。 但是,，還不知道ferroptosis是否與潰瘍性結(jié)腸炎（UC）有關(guān)。 這項(xiàng)研究的目的是調(diào)查鐵死亡是否與UC有關(guān),，尤其是腸上皮細(xì)胞（IEC）的死亡,，并分析核因子κBp65亞基（NF-κBp65）對(duì)鐵死亡的影響。 在來(lái)自人類UC的腸粘膜樣品中評(píng)估了與鐵死亡相關(guān)蛋白的基因表達(dá),。 硫酸葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)UC的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?評(píng)估了IECs的鐵死亡,，使用IEC特異的NF-κBp65缺失小鼠（p65IEC-KO）分析了NF-κBp65對(duì)鐵死亡的影響，并在體內(nèi)外研究了鐵死亡信號(hào)傳導(dǎo)途徑,。 結(jié)果表明,，UC患者和結(jié)腸炎小鼠的IEC中均明顯誘發(fā)了鐵死亡，而鐵死亡是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激信號(hào)介導(dǎo)的。 IECNF-κBp65的特異性缺失明顯上調(diào)了鐵死亡并加劇了結(jié)腸炎,，結(jié)果表明,，磷酸化的NF-κBp65通過(guò)直接結(jié)合真核生物起始因子2α顯著抑制了ER應(yīng)力信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 這些數(shù)據(jù)表明,，鐵死亡通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的IEC細(xì)胞死亡而促成UC,，而NF-κBp65磷酸化抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性介導(dǎo)的IEC鐵死亡以減輕UC。

26.鐵基納米材料作為主要的促鐵死亡作用的誘導(dǎo)平臺(tái)更具前景,，因?yàn)殍F本身是芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS的關(guān)鍵成分,。 然而，為了使用SPIO NPs誘導(dǎo)基于鐵死亡的癌癥治療,，F(xiàn)e劑量必須很高,。 因此，通過(guò)將鐵基納米材料與其他組分和治療方式相關(guān)聯(lián)來(lái)提高基于鐵死亡的癌癥治療的功效仍然是巨大的挑戰(zhàn),。 在這項(xiàng)研究中,，索拉非尼（SRF）和超小型SPIO納米顆粒被加載到中孔和MPDA NP的表面上，形成SRF @ MPDA-SPIO納米顆粒,。 SPIO負(fù)載為系統(tǒng)提供了鐵供應(yīng),，使系統(tǒng)MRI可見(jiàn)。同時(shí),，SRF能在較低Fe劑量下誘導(dǎo)癌細(xì)胞的鐵死亡,。 此外，由MPDA NP在激光輻照下產(chǎn)生的熱量提供了適度的PTT,，以增強(qiáng)鐵死亡作用,。本文屬于鐵死亡應(yīng)用研究。

27.桑葉是日常飲食中使用的蔬菜,。 它可以帶來(lái)可口的味道和多種健康益處,。 但是，負(fù)責(zé)這些健康益處的化學(xué)物質(zhì)仍未公布,。 在這項(xiàng)工作中,，從桑葉中分離出兩個(gè)新的異戊烯基黃酮。 鑒定了它們的結(jié)構(gòu),，并命名為morachalcone D和morachalconeE,。研究了這兩種化合物對(duì)HT22細(xì)胞中谷氨酸和erastin誘導(dǎo)的內(nèi)源性氧化損傷（氧化/鐵生病）的保護(hù)作用,。 結(jié)果表明,，與對(duì)氨基苯甲酸酯E相比，對(duì)氨基甲酸酯D的預(yù)防作用更強(qiáng),。對(duì)氨基甲酸酯D的神經(jīng)保護(hù)作用與防止ROS產(chǎn)生,，谷胱甘肽消耗和鐵蓄積有關(guān),。 Morachalcone D上調(diào)涉及抗氧化劑防御的基因的表達(dá)，包括GPx4,，CAT,，SOD2，Nrf2,，HMOX1和SLC7A11,。本文發(fā)現(xiàn)了一種植物中抗氧化成分。

28.我們的初步工作表明,，維生素D受體（VDR）的激活對(duì)順鉑誘發(fā)的急性腎損傷（AKI）具有保護(hù)作用,。 據(jù)報(bào)道，鐵死亡與AKI有關(guān),。 在本研究中,，我們研究了鐵死亡與VDR對(duì)順鉑誘導(dǎo)的AKI的保護(hù)作用之間的內(nèi)在聯(lián)系。 通過(guò)使用鐵死亡抑制劑ferrostatin-1并在體內(nèi)和體外測(cè)量順鉑誘導(dǎo)的AKI模型中的促鐵死亡表型,，我們觀察到ferrostatin-1降低了血尿素氮,，肌酐和組織損傷，因此證實(shí)了參與順鉑誘導(dǎo)的AKI中的鐵死亡,。 VDR激動(dòng)劑paricalcitol可以通過(guò)減少脂質(zhì)過(guò)氧化作用（Feroptosis的特征性表型）,，生物標(biāo)記物4-hydroxynonenal（4HNE）和丙二醛（MDA）來(lái)功能上和組織學(xué)上減弱順鉑誘導(dǎo)的AKI，同時(shí)逆轉(zhuǎn)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）,，這是Ferropt的主要調(diào)節(jié)因子下調(diào),。 與野生型小鼠相比，VDR基因敲除小鼠表現(xiàn)出更多的鐵死亡和腎臟損害,。 VDR缺乏在體內(nèi)和體外均顯著降低了順鉑脅迫下GPX4的表達(dá),，進(jìn)一步的熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)表明GPX4是轉(zhuǎn)錄因子VDR的靶基因。 此外,，體外研究表明,，siRNA對(duì)GPX4的抑制作用大大消除了帕立骨化醇對(duì)順鉑引起的腎小管細(xì)胞損傷的保護(hù)作用,。 此外,，paricalcitol的預(yù)處理還可以減輕Erastin（促鐵死亡的誘導(dǎo)劑）誘導(dǎo)HK-2細(xì)胞的細(xì)胞死亡。

29.鐵死亡是一種鐵依賴性的細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)形式,，鐵,、脂質(zhì)和谷胱甘肽水平與退化過(guò)程和腫瘤抑制有關(guān)。通過(guò)全基因組激活篩選,，我們確定了一組對(duì)抗鐵依賴性細(xì)胞死亡的基因,，包括GTP環(huán)水解酶-1（GCH1）及其代謝衍生物四氫生物喋呤/二氫生物喋呤（BH4/BH2）。由GCH1表達(dá)細(xì)胞合成BH4/BH2引起脂質(zhì)重塑,，通過(guò)選擇性地防止兩個(gè)多不飽和脂肪酰尾磷脂的消耗和抑制鐵死亡,。GCH1在癌細(xì)胞系中的表達(dá)水平根據(jù)其在人類腫瘤樣本中的表達(dá)分層對(duì)鐵死亡的易感性,。GCH1-BH4-磷脂軸是鐵死亡抵抗的主調(diào)節(jié)器，控制抗氧化劑BH4的內(nèi)源性產(chǎn)生,、輔酶q10的豐度和具有兩個(gè)多不飽和脂肪酰尾的異常磷脂的過(guò)氧化,。這證明了一種獨(dú)立于GPX4/谷胱甘肽系統(tǒng)的獨(dú)特的鐵下垂保護(hù)機(jī)制。本文介紹了一種不依賴GPX4的鐵死亡途徑,。

30.Ferroptosis是調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的新定義形式,，其特征在于脂質(zhì)氫過(guò)氧化物的鐵依賴性積累。 Erastin是促鐵死亡的活化劑,，與電壓依賴性陰離子通道VDAC2和VDCA3結(jié)合,，但是用erastin處理會(huì)導(dǎo)致通道降解。 在這里,，作者表明Nedd4是在erastin 治療后誘導(dǎo)的,，導(dǎo)致泛素化和隨后的通道降解。 Nedd4的消耗限制了VDAC2 / 3的蛋白質(zhì)降解,，從而增加了癌細(xì)胞對(duì)Erastin的敏感性,。通過(guò)了解erastin誘導(dǎo)細(xì)胞抵抗的分子機(jī)制，我們可以發(fā)現(xiàn)細(xì)胞如何適應(yīng)新的分子來(lái)維持體內(nèi)平衡,。 此外,，由FOXM1-Nedd4-VDAC2/3負(fù)反饋環(huán)介導(dǎo)的erastin誘導(dǎo)的耐藥性為建立克服鐵死亡耐藥性的途徑提供了初步框架。,。本文是對(duì)erastin促鐵死亡原理的介紹,。

31.線粒體frataxin（FXN）表達(dá)減少導(dǎo)致fridreich共濟(jì)失調(diào)（FRDA），一種與2型糖尿?。═2D）嚴(yán)重共病的神經(jīng)退行性疾病,。棕色脂肪組織（BAT）是一種富含線粒體的抗糖尿病組織，它將多余的能量轉(zhuǎn)化為熱量,，以維持代謝穩(wěn)態(tài),。這里我們報(bào)道了FXN敲除/敲除（KIKO）小鼠表現(xiàn)出高脂血癥、能量消耗減少,、胰島素敏感性降低,、血漿瘦素升高、T2D樣特征,。FXN缺乏導(dǎo)致蝙蝠線粒體超微結(jié)構(gòu)和耗氧量的紊亂,，同時(shí)導(dǎo)致脂肪的積累。轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)顯示冷不耐受與鐵介導(dǎo)的細(xì)胞死亡（鐵下垂）有關(guān),。在KIKO小鼠的BAT,、FXN缺乏的T37i棕色脂肪細(xì)胞和原代脂肪細(xì)胞中觀察到PKA介導(dǎo)的脂解損傷和控制線粒體代謝、脂類分解代謝和脂肪生成的基因表達(dá),。脂肪細(xì)胞前體對(duì)鐵死亡有明顯的易感性,，表現(xiàn)為脂質(zhì)過(guò)氧化增加和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4降低,。總的來(lái)說(shuō)，我們的數(shù)據(jù)指向了FRDA中的BAT功能障礙,，并認(rèn)為BAT是克服FRDA中T2D的有希望的治療靶點(diǎn),。

32.Ferroptosis是一種由脂質(zhì)過(guò)氧化引起的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式，最近被確定為一種天然的腫瘤抑制機(jī)制,。在這里,，我們表明電離輻射（IR）誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的ferroptosis。從機(jī)制上講,，IR不僅誘導(dǎo)活性氧（ROS）,，還誘導(dǎo)ACSL4的表達(dá)，ACSL4是ferroptosis所需的脂質(zhì)代謝酶,，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化和ferroptosis升高,。AcSL4消融基本上消除IR誘導(dǎo)的鐵死亡，并促進(jìn)抗輻射,。IR還誘導(dǎo)ferroptosis抑制劑的表達(dá),，包括SLC7A11和GPX4，作為適應(yīng)性反應(yīng),。IR-或KEAP1-缺陷誘導(dǎo)的SLC7A11表達(dá)通過(guò)抑制鐵死亡來(lái)促進(jìn)放射抗性,。用ferroptosis誘導(dǎo)劑（FINs）滅活SLC7A11或GPX4使放射抗性癌細(xì)胞和異種移植腫瘤對(duì)IR敏感。此外,，放射療法在癌癥患者中誘導(dǎo)鐵死亡,，并且增加的鐵死亡與癌癥患者的放射療法的更好響應(yīng)和更長(zhǎng)的存活相關(guān)。本文介紹了放射也可以導(dǎo)致鐵死亡,。

33.Ferroptosis是最近公認(rèn)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡形式,，其特征在于脂質(zhì)過(guò)氧化。然而,，急性免疫性肝炎（AIH）中鐵濃化的分子機(jī)制在很大程度上是未知的,。在這項(xiàng)研究中，我們研究了伴刀豆球蛋白A（ConA）誘導(dǎo)AIH的小鼠肝臟中的經(jīng)典ferroptotic事件,。用AIH鑒定顯著上調(diào)的基因吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）,，并且通過(guò)遺傳缺失或IDO1的藥理學(xué)抑制在體外和體內(nèi)評(píng)估其在產(chǎn)生ferroptosis和活性氮物質(zhì)（RNS）中的作用。我們觀察到ferroptosis導(dǎo)致ConA誘導(dǎo)的肝損傷,，這通過(guò)ferroptosis抑制劑（ferrostatin-1）的治療效果得到證實(shí),。值得注意的是,，ConA誘導(dǎo)的肝損傷中肝臟IDO1和硝化應(yīng)激的上調(diào)也被鐵死亡消除顯著抑制,。此外，IDO1缺乏通過(guò)激活溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11,；也稱為xCT）表達(dá),，伴隨著小鼠肝臟病變和RNS的減少,，促成了對(duì)ferroptosis的抗性。同時(shí),，IDO抑制劑1-甲基色氨酸通過(guò)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和3-硝基酪氨酸表達(dá)的減少減輕了小鼠肝損傷,。與體內(nèi)結(jié)果一致，IDO1的肝細(xì)胞特異性敲低在體外暴露于誘導(dǎo)鐵蛋白沉積的化合物（Erastin）時(shí)導(dǎo)致鐵死亡抗性,，而IDO1過(guò)表達(dá)加重了經(jīng)典的鐵死亡事件和RNS應(yīng)激,。總體而言,，這些結(jié)果揭示了一種新的ferroptosis分子機(jī)制,，其具有ConA誘導(dǎo)的肝損傷中硝化應(yīng)激的關(guān)鍵特征，并且還將IDO1依賴性ferroptosis鑒定為治療AIH的潛在靶標(biāo),。

34.雙硫侖/銅（DSF/Cu）由于其優(yōu)異的抗癌活性和安全性而成為臨床應(yīng)用的有前景的抗腫瘤試劑,。然而，DSF/Cu的抗癌機(jī)制尚未完全闡明,。我們的研究表明,，DSF/Cu強(qiáng)烈誘導(dǎo)鼻咽癌（NPC）細(xì)胞和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）陽(yáng)性成纖維細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。熒光激活細(xì)胞分選（FACS）分析進(jìn)一步表明,，DSF/Cu在α-SMA陽(yáng)性成纖維細(xì)胞中誘導(dǎo)的晚期凋亡率高于腫瘤細(xì)胞,，DSF/Cu通過(guò)醛脫氫酶（ALDH）促進(jìn)細(xì)胞凋亡和壞死。-獨(dú)立方法,。此外,，我們發(fā)現(xiàn)DSF/Cu對(duì)NPC細(xì)胞的抗腫瘤活性是通過(guò)ROS/MAPK和p53介導(dǎo)的ferroptosis途徑發(fā)生的，ROS清除劑N-乙酰-l-半胱氨酸（NAC）可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞和脂質(zhì)ROS水平,。在5-8F異種移植物中,，TUNEL和免疫組織化學(xué)（IHC）分析均表明DSF/Cu可通過(guò)抑制α-SMA的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并使癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）失活。此外,，與順鉑（CDDP）聯(lián)合使用,，DSF/Cu在體內(nèi)耐受性良好，可顯著抑制NPC組織的生長(zhǎng),。本文介紹了一種鐵死亡促進(jìn)劑,，并介紹了其機(jī)制。

35.Ferroptosis是由鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡的新形式,。谷氨酰胺酶和三羧酸循環(huán)參與了鐵死亡,，但潛在的代謝過(guò)程仍不清楚。我們檢查了二氫硫辛酰胺脫氫酶（DLD）在頭頸癌（HNC）中鐵死亡誘導(dǎo)中的作用,。在HNC細(xì)胞系和小鼠腫瘤異種移植模型上測(cè)試了胱氨酸剝奪或柳氮磺胺吡啶處理以及DLD基因沉默/過(guò)表達(dá)的影響,。在細(xì)胞死亡，脂質(zhì)活性氧（ROS）和線粒體鐵產(chǎn)生,，線粒體膜電位,，mRNA/蛋白質(zhì)表達(dá)和α-酮戊二酸脫氫酶（KGDH）/琥珀酸/烏頭酸酶活性方面分析了這些作用,。胱氨酸剝奪通過(guò)谷氨酰胺酶誘導(dǎo)鐵死亡。使用柳氮磺胺吡啶的胱氨酸剝奪或進(jìn)口抑制誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡并增加脂質(zhì)ROS和線粒體鐵水平,，其通過(guò)靶向DLD的短干擾RNA（siRNA）或短發(fā)夾RNA（shRNA）顯著降低（P<0.01）,，但不是通過(guò)二氫硫辛酰琥珀酰轉(zhuǎn)移酶。在移植有載體或shDLD轉(zhuǎn)導(dǎo)的HN9細(xì)胞的體內(nèi)小鼠模型中注意到相同的結(jié)果,。胱氨酸剝奪或柳氮磺胺吡啶處理后,，線粒體膜電位，線粒體游離鐵水平,，KGDH活性和琥珀酸含量顯著增加（P<0.001）,，已被DLD siRNA或shRNA阻斷，因此被抗性DLD cDNA拯救,。胱氨酸剝奪導(dǎo)致鐵饑餓反應(yīng)和線粒體鐵積累Fenton反應(yīng)和ferroptosis,。本文介紹了鐵死亡與線粒體功能。

36.氧化應(yīng)激是先兆子癇（PE）不良后果的主要原因,。Ferroptosis,，即鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化引起的程序性細(xì)胞死亡，可能介導(dǎo)PE發(fā)病機(jī)制,。我們使用體外（滋養(yǎng)層細(xì)胞）和體內(nèi)（大鼠）模型評(píng)估了正常和PE胎盤(pán)組織中鐵死亡的特異性標(biāo)志物,。在PE胎盤(pán)中觀察到丙二醛含量和總Fe2+的增加以及谷胱甘肽含量和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性的降低。雖然滋養(yǎng)細(xì)胞在缺氧條件下經(jīng)歷死亡,，但ferroptosis,，細(xì)胞凋亡，自噬和壞死的抑制劑增加了細(xì)胞活力,。微陣列,，生物信息學(xué)分析和熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)顯示，PE模型中miR-30b-5p的上調(diào)通過(guò)下調(diào)Cys2/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和PAX3以及降低鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（鐵輸出蛋白）的表達(dá),，在ferroptosis中起關(guān)鍵作用,，導(dǎo)致GSH降低和不穩(wěn)定的Fe2+增加。miR-30b-5p表達(dá)的抑制和鐵死亡抑制劑的補(bǔ)充減弱了大鼠模型中的PE癥狀,，使得miR-30b-5p成為PE的潛在治療靶標(biāo),。

37.在這里，我們報(bào)告細(xì)胞外KRASG12D是胰腺腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化所必需的,。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)KRASG12D蛋白從癌細(xì)胞釋放,，屈服于自噬依賴性鐵死亡。包裝到外泌體中的細(xì)胞外KRASG12D然后通過(guò)年齡依賴性機(jī)制被巨噬細(xì)胞攝取,。KRASG12D通過(guò)STAT3依賴性脂肪酸氧化導(dǎo)致巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸2樣促腫瘤表型,。因此，KRASG12D釋放和攝取的破壞可以消除小鼠模型中巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的胰腺癌刺激。重要的是,，巨噬細(xì)胞中KRASG12D表達(dá)水平與胰腺癌患者的生存率差有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)不僅將細(xì)胞外KRASG12D鑒定為癌細(xì)胞-巨噬細(xì)胞通訊的關(guān)鍵介質(zhì),，而且還提供了一種新的KRAS靶向抗癌策略,。

38.肝缺血再灌注（I/R）損傷是肝移植（LT）中的主要問(wèn)題。盡管肝細(xì)胞死亡是肝I/R損傷的最初事件,，但其潛在機(jī)制仍不清楚,。在本研究中，我們回顧性分析了202名兒童活體供體LT的臨床數(shù)據(jù),，發(fā)現(xiàn)供體的高血清鐵蛋白水平（鐵超負(fù)荷的標(biāo)志物）是LT后肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,。由于ferroptosis最近被發(fā)現(xiàn)是由損失引發(fā)的鐵依賴性細(xì)胞死亡在細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)中，我們研究了ferroptosis在小鼠肝I/R損傷模型中的作用,，發(fā)現(xiàn)I/R誘導(dǎo)肝損傷,，脂質(zhì)過(guò)氧化和ferroptosis標(biāo)記Ptgs2的上調(diào)，并且所有這些表現(xiàn)都是由ferroptosis特異性抑制劑ferrostatin-1（Fer-1）或α-生育酚,。Fer-1還抑制肝I/R誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),。此外，肝臟I/R損傷通過(guò)去鐵胺的鐵螯合作用減弱,，并且通過(guò)高鐵飲食的鐵超負(fù)荷加劇,。這些發(fā)現(xiàn)表明鐵超負(fù)荷是LT中肝臟I/R損傷的新危險(xiǎn)因素，并且ferroptosis有助于肝臟I/R損傷的發(fā)病機(jī)制,。

39.耐藥性是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤化療療效改善的主要障礙,。 以前，我們表明,，脫氫表雄酮（DHEA）是一種雄激素/神經(jīng)甾體,，可通過(guò)減輕DNA損傷來(lái)增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以獲得耐藥性。 據(jù)報(bào)道,，由脫氫表雄酮（DHEA）或其他類型的雄激素激活的雄激素受體（AR）可以提高前列腺癌的耐藥性,。 但是，在富含DHEA的微環(huán)境中,，AR在獲得膠質(zhì)母細(xì)胞瘤耐藥性方面的作用仍然未知,。 在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)AR表達(dá)與不良預(yù)后顯著相關(guān),，并且AR明顯誘導(dǎo)出對(duì)替莫唑胺（TMZ）治療的耐藥性,。 在這里，我們觀察到姜黃素類似物ALZ003誘導(dǎo)FBXL2介導(dǎo)的AR泛素化,，從而導(dǎo)致降解,。 重要的是，ALZ003在體外和體內(nèi)均顯著抑制了TMZ敏感性和耐藥性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的存活。 在ALZ003處理后,，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中觀察到了活性氧（ROS）的積累,，脂質(zhì)過(guò)氧化和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPX）4的抑制， 此外,，在GPX4的存在下,，AR的過(guò)表達(dá)防止了鐵死亡。 為了評(píng)估體內(nèi)治療效果,，我們將對(duì)TMZ敏感或耐藥的U87MG細(xì)胞移植到小鼠腦中,，然后靜脈注射ALZ003。 除了抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng),，ALZ003還顯著延長(zhǎng)了移植小鼠的生存期,，并顯著降低了腫瘤區(qū)域的AR表達(dá)。本文介紹了一種新的鐵死亡的誘導(dǎo)劑,。

40.探討periplipin2與胃癌的發(fā)生,，發(fā)展之間的生物學(xué)關(guān)系，機(jī)制,，探討脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致胃腫瘤的機(jī)制,，并提出periplipin2被認(rèn)為是胃癌的潛在分子生物標(biāo)志物。perilipin2的過(guò)表達(dá)和敲低分別增強(qiáng)了胃癌細(xì)胞SGC7901和MGC803的增殖和凋亡,。 與體內(nèi)敲除組相比,，periplipin2過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞獲得了更快的生長(zhǎng)，periplipin2通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)基因：?；?coa合成酶長(zhǎng)鏈家族成員3,，花生四烯酸15-脂氧合酶，影響胃癌細(xì)胞的增殖和凋亡,。 ,，微管相關(guān)蛋白1輕鏈3 alpha，pr / set域11和importin 7參與了Ferroptosis途徑,。 此外,，RNA-seq提示periplipin2是抑制胃癌中由異常脂肪代謝引起的鐵死亡的必不可少的基因和蛋白質(zhì)。

41.我們對(duì)由胱氨酸剝奪引發(fā)的MDA-MB-231細(xì)胞中的ferroptosis進(jìn)行了基于遺傳的前向激酶組篩選,。 該篩選鑒定了涉及TNFα和NF-kB信號(hào)傳導(dǎo)的34種必需激酶,。 出乎意料的是，發(fā)現(xiàn)DNA損傷反應(yīng)絲氨酸/蘇氨酸激酶ATM（在共濟(jì)失調(diào) - 毛細(xì)血管擴(kuò)張癥中發(fā)生突變）對(duì)于發(fā)育不良至關(guān)重要,。 ATM的藥理學(xué)或遺傳抑制始終從胱氨酸剝奪或者莫斯汀引發(fā)的多發(fā)性細(xì)胞病中拯救了多種癌細(xì)胞,。 ATM抑制通過(guò)增加鐵儲(chǔ)存（鐵蛋白重鏈和輕鏈，F(xiàn)TH1和FTL）和輸出（鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,，F(xiàn)PN1）中涉及的鐵調(diào)節(jié)劑的表達(dá)來(lái)代替經(jīng)典的DNA損傷途徑,，而不是規(guī)范的DNA損傷途徑。 在ATM抑制期間這些鐵調(diào)節(jié)劑的協(xié)調(diào)變化導(dǎo)致不穩(wěn)定鐵的降低并且防止鐵死亡。 此外,，我們發(fā)現(xiàn)ATM抑制增強(qiáng)了金屬調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子1（MTF1）的核轉(zhuǎn)位,，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)鐵蛋白/ FPN1的表達(dá)和ferroptosis保護(hù)。 MTF-1的遺傳耗竭消除了ATM對(duì)鐵調(diào)節(jié)元件的調(diào)節(jié),，并使細(xì)胞重新敏化為鐵死亡,。 總之，我們通過(guò)調(diào)節(jié)不穩(wěn)定的鐵水平,，確定了意外的ATM-MTF1-鐵蛋白/ FPN1調(diào)節(jié)軸作為ferroptosis的新決定因素,。

42.氨基酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)Xc-對(duì)于谷胱甘肽（GSH）的合成是重要的,，谷胱甘肽（GSH）的功能是防止脂質(zhì)過(guò)氧化并保護(hù)細(xì)胞免于非凋亡性,，鐵依賴性死亡（即，鐵死亡）,。 雖然系統(tǒng)Xc-的活性通常與其由SLC7A11編碼的輕鏈的表達(dá)水平正相關(guān),，但是小分子（例如，erastin）對(duì)系統(tǒng)Xc-活性的抑制導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)GSH水平的降低,，導(dǎo)致ferroptotic細(xì)胞死亡,。 。 如何在ferroptosis期間調(diào)節(jié)系統(tǒng)Xc-仍然是未知的,。 在這里,，我們報(bào)告激活轉(zhuǎn)錄因子3（ATF3），一種常見(jiàn)的壓力傳感器,，可以促進(jìn)由erastin誘導(dǎo)的ferroptosis,。 ATF3抑制系統(tǒng)Xc-，耗盡細(xì)胞內(nèi)GSH,，從而促進(jìn)由erastin誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化,。 ATF3通過(guò)與SLC7A11啟動(dòng)子結(jié)合并以p53非依賴性方式抑制SLC7A11表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)該活性。 

43.抗瘧藥青蒿素及其衍生物已被探索為潛在的抗癌藥物,，但其潛在的機(jī)制存在爭(zhēng)議,。 在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)青蒿素化合物可以使癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感,，這是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化作用驅(qū)動(dòng)的程序性細(xì)胞死亡的新形式,。機(jī)制上，雙氫青蒿素（DAT）可以以自噬非依賴性方式誘導(dǎo)鐵蛋白的溶酶體降解,，增加細(xì)胞游離鐵水平并使細(xì)胞對(duì)鐵死亡更敏感,。 此外，通過(guò)與細(xì)胞游離鐵結(jié)合并因此刺激鐵調(diào)節(jié)蛋白（IRP）與含有鐵響應(yīng)元件（IRE）序列的mRNA分子的結(jié)合,，DAT影響IRP / IRE控制的鐵穩(wěn)態(tài)以進(jìn)一步增加細(xì)胞游離鐵,。 重要的是，在體外和小鼠異種移植模型中，通過(guò)GPX4的誘導(dǎo)型敲除在癌細(xì)胞中觸發(fā)了鐵死亡,，我們發(fā)現(xiàn)DAT可以增強(qiáng)GPX4抑制誘導(dǎo)的癌細(xì)胞群中的鐵死亡,，否則這些癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡具有高度抗性。 祖國(guó)中藥再次大顯神威,。

44.瘧原蟲(chóng)肝感染期間宿主控制的各個(gè)方面仍然未知,。 我們發(fā)現(xiàn)，SLC7a11-GPX4途徑與活性氧的產(chǎn)生,，脂質(zhì)過(guò)氧化和一種稱為鐵死亡的細(xì)胞死亡有關(guān),，在控制瘧原蟲(chóng)肝階段感染中起著關(guān)鍵作用。 具體而言,，阻斷GPX4或SLC7a11可顯著減少瘧原蟲(chóng)肝階段寄生蟲(chóng)感染,。 相反，阻斷該途徑的負(fù)調(diào)節(jié)劑NOX1和TFR1會(huì)導(dǎo)致肝階段感染的增加,。 以前我們已經(jīng)表明,，增加P53的水平以凋亡無(wú)關(guān)的方式減少了瘧原蟲(chóng)LS負(fù)擔(dān)。 在這里,，我們證明增加的P53不能控制NOX1或TFR1敲低過(guò)程中,，或在存在ROS清除或脂質(zhì)過(guò)氧化被阻止時(shí)的寄生蟲(chóng)負(fù)擔(dān)。 此外,，SLC7a11抑制劑Erastin和Sorafenib可以減少感染,。 因此，阻斷宿主SLC7a11-GPX4途徑可選擇性地升高感染細(xì)胞中的脂質(zhì)過(guò)氧化物,，脂質(zhì)過(guò)氧化物位于該寄生蟲(chóng)內(nèi)并導(dǎo)致肝臟階段寄生蟲(chóng)的消除,。

鐵死亡所有的5分以上的文獻(xiàn)奉上，過(guò)幾天會(huì)有個(gè)總結(jié),。歡迎批評(píng),、指正。