出品丨虎嗅科技組

作者丨石晗旭

國(guó)內(nèi)的人造“萬(wàn)能血”就要來(lái)咯。

近日,，浙江大學(xué)化學(xué)系唐?？到淌诤驼憬髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院/轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院王本副教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)合作研制出“通用熊貓血”，并已在小鼠和兔身上初步驗(yàn)證了效果,。

王本告訴虎嗅,，在對(duì)小鼠和家兔進(jìn)行輸血后，人工改造的熊貓血從抗原遮蔽性到體內(nèi)循環(huán),、載氧能力等方面都有較好表現(xiàn),，具備天然Rh陰性紅細(xì)胞的表征。

唐?？?、王本聯(lián)合團(tuán)隊(duì)研制的“通用熊貓血”通過(guò)紅細(xì)胞修飾技術(shù)實(shí)現(xiàn)。如果最終落地,，將實(shí)現(xiàn)臨床缺哪種血型就快速改造出這種血的效果,。

對(duì)此有網(wǎng)友表示，看來(lái)以后小說(shuō)里男女主生離死別的原因又要減少一個(gè)。畢竟Rh陰性稀有血型患者大出血而血液儲(chǔ)備不足的場(chǎng)景,，可能慢慢就要消失了,。

Rh陰性血有多稀有？從比例上來(lái)看,，這種血型在我國(guó)漢族人中只占了千分之三,。

因此，就目前來(lái)看國(guó)內(nèi)Rh陰性血的臨床需求量往往得不到及時(shí)滿足,。在異型輸血及育有Rh陽(yáng)性血孩子的Rh陰性血母親體內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重免疫溶血反應(yīng),，甚至威脅生命的案例也時(shí)有發(fā)生。

雖然離人體試驗(yàn)還遠(yuǎn),，但起碼該研究為滿足“熊貓血”的需求創(chuàng)造了一個(gè)前提,。

40年人造血進(jìn)化史

人造血早不是新鮮事了。

實(shí)際上,，現(xiàn)在我們所談?wù)摰娜嗽煅h(yuǎn)不能達(dá)到全血替代的作用,，而是從運(yùn)輸氧氣的載體紅細(xì)胞入手，對(duì)其進(jìn)行替代,，且大多數(shù)尚不能應(yīng)用于人體,。

早在1966年，美國(guó)辛辛那提醫(yī)學(xué)院克拉克教授在實(shí)驗(yàn)室中偶然發(fā)現(xiàn)氟碳化合物溶液溶解氧氣的能力比普通水強(qiáng)20倍——老鼠掉入后沒(méi)有溺死,，反而在其中活得好好的,。

這有可能成為人血的替代品，克拉克想,。到1979年,，一個(gè)有效的配方被他找到了，人造血液配置成功,。

克拉克的人造血有三大優(yōu)點(diǎn)：比人血輸送氧氣的本領(lǐng)大,，保存期長(zhǎng)達(dá)1~3年可隨時(shí)取用，可以與各種血型進(jìn)行混合,。

不過(guò),，雖然叫做人造血，但是該液體本身并不具備輸氧之外的其他功能,，如紅細(xì)胞輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),、血小板凝固血液、白細(xì)胞抗病等,。

1989年,，日本Green Cross的產(chǎn)品成為美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）首個(gè)批準(zhǔn)的人造血，延續(xù)的就是克拉克的發(fā)現(xiàn),。但因其臨床下顯示的常溫下不夠穩(wěn)定等問(wèn)題,，已于1994年停產(chǎn),。

再加上副作用難以控制，全氟化碳人造血的研發(fā)至今也未有重大突破,。

而隨著人類(lèi)對(duì)干細(xì)胞研究的逐漸成熟,，用干細(xì)胞制備人造血被視為最近天然血液的替代品。

2011年,，法國(guó)巴黎皮埃爾與瑪麗·居里大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)利用造血干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室大規(guī)模培養(yǎng)出紅細(xì)胞,，并首次將用人造紅細(xì)胞輸入人體。

注射入人體的紅細(xì)胞個(gè)數(shù)近100億,，但實(shí)際上只約等于2ml人血,。5天后，至少94%的人造紅細(xì)胞仍在受血者的體內(nèi)循環(huán),；26天后,，41%~63%仍然存活，與天然紅細(xì)胞的存活率基本一致,。而其后續(xù)研究進(jìn)展,，至今尚未披露。

去年,，日本防衛(wèi)醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)也宣布成功應(yīng)用干細(xì)胞技術(shù)開(kāi)發(fā)出了一種人造血,，由人造血小板和人造紅細(xì)胞構(gòu)成。從成分上來(lái)講,，較單純紅細(xì)胞替代更近一步。

不過(guò),，和大多數(shù)人造血研究一樣,，日本的這款人造血也尚停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

對(duì)這些科學(xué)家來(lái)說(shuō),，制備普通的人血替代品只是第一步,，如何消除異型血型輸血的限制，從而滿足稀有血臨床需求才是人造研究的終極目標(biāo),。

為啥要拯救熊貓血,？

通常，我們把自己的血型簡(jiǎn)單劃分為A,、B,、AB或O型。高中生物還教我們,，這是由A,、a和B、b兩對(duì)等位基因決定的,。

這種ABO血型系統(tǒng),，實(shí)際上是依據(jù)紅細(xì)胞表面的抗原對(duì)血型進(jìn)行劃分的：表面有抗原A的為A型血，有抗原B的則是B型血，兩種抗原都有就是AB型,、都沒(méi)有就是O型血,。相應(yīng)的，各類(lèi)血型都存在與之相應(yīng)的抗體,。

這也是為什么在輸血受血的過(guò)程中一定要強(qiáng)調(diào)匹配,。簡(jiǎn)單來(lái)講，給A型血人輸B型血時(shí),，B抗原突然出擊,，將引發(fā)A型紅細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)B抗原的抗體，發(fā)生免疫反應(yīng),；而如果同型輸血,，則不會(huì)出現(xiàn)排異。

但實(shí)際上,，紅細(xì)胞表面的抗原遠(yuǎn)要復(fù)雜的多,。隨著對(duì)血液的持續(xù)研究，截至2016年,，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了346中紅細(xì)胞抗原和與之相對(duì)應(yīng)的36種血型系統(tǒng),。

我們所說(shuō)的“熊貓血”來(lái)自于其中的Rh血型系統(tǒng)，以紅細(xì)胞表面是否含有D抗原劃分血型,。

血液循環(huán)中的紅細(xì)胞,，外形呈柿餅狀

D抗原形似釘子，一部分插進(jìn)紅細(xì)胞中,，還有一部分裸露在外,，更易引發(fā)Rh陰性血型的免疫反應(yīng)。

這種免疫反應(yīng)極為相比于A,、B抗原所引發(fā)的更為劇烈,，且不僅在輸血中產(chǎn)生，大部分更是來(lái)自于妊娠過(guò)程,。

一旦被輸入D抗原,，Rh陰性血型人可能發(fā)生嚴(yán)重的免疫溶血反應(yīng)，即自身紅細(xì)胞大量遭到破壞,，且產(chǎn)生的代謝物也會(huì)給腎臟帶來(lái)極大壓力,。尤其是急性溶血反應(yīng)，會(huì)對(duì)人的生命帶來(lái)極大威脅,。

也正因如此,，Rh血型是除ABO之外另一個(gè)重要的血型系統(tǒng)。

而不含D抗原的Rh陰性血型之所以得名“熊貓血”,，是因?yàn)槠湓谌祟?lèi)中占比較低,。這一比例在我國(guó)漢族人中僅有千分之三,；即便在白種人中比例更高，也只有15%,。

體內(nèi)流淌著熊貓血的人少,，也就意味著臨床用血的儲(chǔ)備不足。據(jù)上海市血液管理辦公室統(tǒng)計(jì),，上海每年需要Rh陰性血2000人份,，臨床上Rh陰性血液需求量都得不到及時(shí)滿足。

如何解決熊貓血供給側(cè)的難題,，也成為科學(xué)家們研究人造血的動(dòng)力之一,。

誤打誤撞給紅細(xì)胞“穿外衣”

不過(guò)，改造紅細(xì)胞,、研制通用熊貓血并不是唐睿唐和王本研究細(xì)胞修飾的初衷,。

2011年，王本還是唐?？档牟┦亢?，跟著合作導(dǎo)師研究通過(guò)給細(xì)胞披上仿生“外衣”的方式對(duì)細(xì)胞表面進(jìn)行修飾，從而賦予細(xì)胞原本不具有的功能,，以期為臨床的細(xì)胞治療等提供新工具,。

紅細(xì)胞是團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)的細(xì)胞種類(lèi)之一。

一天,，團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室意外觀察到,，用多巴胺原位聚合方式修飾的紅細(xì)胞，在含有相應(yīng)抗原的抗體溶液里面,，原本應(yīng)該發(fā)生的凝血現(xiàn)象消失了,。

也就是說(shuō)，這層聚多巴胺外套完全遮蓋了紅細(xì)胞表面原有的抗原,，讓其不再對(duì)異型血液的血清產(chǎn)生免疫反應(yīng)，成為ABO血型系統(tǒng)中的萬(wàn)能血,。

那如果能夠進(jìn)一步遮蔽紅細(xì)胞表面的D抗原,，人造“通用熊貓血”也將成為可能。

 “這個(gè)概念非常靈巧,，因?yàn)樗梢酝ㄟ^(guò)前驅(qū)小分子多巴胺的原位作用形成表面修飾”,，來(lái)自美國(guó)卡耐基梅隆大學(xué)的生物材料研究專(zhuān)家Christopher Bettinger對(duì)此評(píng)價(jià)道，“而且,，所得到的聚多巴胺層的組成單元也是人體內(nèi)原本具有的物質(zhì),。”

彼時(shí),，各國(guó)將制造萬(wàn)能血的希望都放在干細(xì)胞技術(shù)上,，畢竟干細(xì)胞具備很強(qiáng)的分化能力,，相比于其他方法又是直接來(lái)自于人體，更加天然,，安全性最好,。

英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)就曾提出用干細(xì)胞體外培養(yǎng)擴(kuò)增方法制備萬(wàn)能血，實(shí)際上也是行得通的,。

不過(guò)一方面,，干細(xì)胞一般從骨髓及外周血中采集，過(guò)程麻煩不說(shuō),，好不容易采集出來(lái)的干細(xì)胞對(duì)保存條件要求也極為嚴(yán)苛,。

另一方面，干細(xì)胞分化為紅細(xì)胞并且保證存活的概率也并不高,。

兩大原因作用下,，用干細(xì)胞制備萬(wàn)能血的成本也極高?！埃ǜ杉?xì)胞技術(shù)造出來(lái)的血）論克級(jí)要比黃金貴”,，業(yè)內(nèi)人士告訴虎嗅。按單次輸血量200cc計(jì)算,，輸一次干細(xì)胞萬(wàn)能血成本價(jià)就要七八萬(wàn)元,。

正因如此，團(tuán)隊(duì)看到了修飾紅細(xì)胞的價(jià)值,。

此后6年間,，唐睿康,、王本聯(lián)合團(tuán)隊(duì)從“外衣”材料的選擇,、厚度及適宜穿戴的環(huán)境（如溫度等反應(yīng)條件）上著手，既要保證紅細(xì)胞表面釘子一樣的D抗原可以被完美包裹,，又要保證紅細(xì)胞自身的攜氧和變形能力,，以保持其原本的功能并不影響其在血管中的流動(dòng)。

這也是這項(xiàng)技術(shù)最難的地方,?！凹t細(xì)胞大概5微米左右的大小，在體內(nèi)循環(huán)一周大概20s,，非常靈活”,，王本告訴虎嗅。

通用熊貓血的制備過(guò)程

根據(jù)王本介紹,，團(tuán)隊(duì)將一種與細(xì)胞膜主要成分相似的類(lèi)磷脂分子作為“鉚釘”,，“外衣”則是由聚唾液酸-鹽酸酪胺構(gòu)成的凝膠膜。

團(tuán)隊(duì)將“外衣”,、“鉚釘”再加上催化劑等制成溶液,。紅細(xì)胞浸入后,，經(jīng)過(guò)催化反應(yīng)，這些“鉚釘”可以將“外衣”和紅細(xì)胞原本的細(xì)胞膜“粘”在一起,，形成一層三維水凝膠支架,。

“這個(gè)支架大概就200納米厚，遮蔽了目標(biāo)抗體,，同時(shí)不影響細(xì)胞的柔韌性,。”

到現(xiàn)在,，研究的初步成果已經(jīng)初步顯現(xiàn),，并已在動(dòng)物身上得到了驗(yàn)證。首先在三次對(duì)小鼠的輸血中,，經(jīng)過(guò)改造的紅細(xì)胞在體內(nèi)的存留時(shí)間,、半衰期都和未作處理的小鼠紅細(xì)胞相當(dāng)。

隨后,，團(tuán)隊(duì)將人Rh陽(yáng)性紅細(xì)胞,、改造過(guò)的人Rh陽(yáng)性紅細(xì)胞輸入新西蘭大白兔體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)多次輸血后4周內(nèi)后者并不會(huì)讓大白兔產(chǎn)生RhD抗體,，對(duì)D抗原的遮蔽效果也得到了檢驗(yàn),。

王本透露，下一步,，團(tuán)隊(duì)將在大型動(dòng)物上進(jìn)行試驗(yàn),。

給人輸血可能還得幾年

這意味著，這項(xiàng)技術(shù)一旦落地,，將具備能夠?qū)h陽(yáng)性血紅細(xì)胞轉(zhuǎn)化為可以為Rh陰性受血者輸血的能力,，從而緩解臨床上熊貓血供應(yīng)不足的現(xiàn)狀。

同時(shí),，其他異型血的問(wèn)題也可以在緊急情況下,，通過(guò)修飾技術(shù)為受血者制造匹配的血液。現(xiàn)在,，根據(jù)試驗(yàn)所需量的不同,，實(shí)驗(yàn)室制備改造紅細(xì)胞的全過(guò)程大概需要0.5小時(shí)~3小時(shí)。

目前來(lái)講,，同運(yùn)用其他技術(shù)進(jìn)行人工造血的大多研究一樣，“通用熊貓血”還不具備進(jìn)入人體試驗(yàn)階段的能力,，離臨床應(yīng)用尚早,。

不過(guò)，唐?？?、王本團(tuán)隊(duì)對(duì)接下來(lái)的研究已經(jīng)有了方向,。接下來(lái)，除了繼續(xù)推進(jìn)紅細(xì)胞修飾的研究外,，團(tuán)隊(duì)將著手研究血液的另一個(gè)重要組成成分血小板的配型,，“將比紅細(xì)胞配型更麻煩”。

而規(guī)?；慨a(chǎn)也是團(tuán)隊(duì)考慮中的另一個(gè)問(wèn)題,。工業(yè)化的問(wèn)題，王本計(jì)劃通過(guò)依托學(xué)院建立的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心來(lái)進(jìn)行,，“引入社會(huì)資本,，進(jìn)行一些產(chǎn)業(yè)化嘗試”。

雖然對(duì)此前景充滿信心,，但王本坦言,，自己也不知道未來(lái)可能遇到哪些困難。按他的預(yù)計(jì),，“通用熊貓血”離臨床可能還至少要3~5年,，或者更長(zhǎng)。

而落地顯然才是普羅大眾最期待的那個(gè)結(jié)果,。