Identification of Therapeutic Targets and Prognostic Biomarkers Among CXC Chemokines in the Renal Cell Carcinoma Microenvironment識(shí)別腎細(xì)胞癌微環(huán)境中CXC趨化因子的治療靶標(biāo)和預(yù)后生物標(biāo)志物每年40萬的腎癌患者中有17.5萬人死亡，腎細(xì)胞癌（Renal Cell Carcinoma,RCC）起源于腎上皮細(xì)胞,，占腎癌的90%以上,。另外，腫瘤微環(huán)境中的CXC趨化因子可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的活性,，從而發(fā)揮抗腫瘤免疫作用,，影響患者預(yù)后。因此,，CXC趨化因子是多種腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)和預(yù)后生物標(biāo)志物,，包括RCC。這篇文章主要是基于各大公共數(shù)據(jù)資源對(duì)CXC趨化因子的表達(dá)水平,、功能,、靶標(biāo)以及與免疫的關(guān)系幾方面進(jìn)行分析。文章的基本流程及其應(yīng)用到的數(shù)據(jù)資源如下：
①CXC趨化因子在RCC中的差異表達(dá)及預(yù)后ONCOMINE (www.oncomine.org)GEPIA (http://gepia./index.html)UALCAN (http://ualcan.path./analysis.html)②CXC趨化因子的遺傳改變,，共表達(dá)情況和互作網(wǎng)cBioPortal (www.cbioportal.org)DAVID 6.8 (https://david./home.jsp)④CXC趨化因子的靶點(diǎn)預(yù)測(cè)TRRUST (https://www./trrust/)LinkedOmics (http://www./)TIMER (https://cistroes./timer/)1. RCC 患者CXC趨化因子的異常表達(dá)首先用ONCOMINE和UALCAN進(jìn)行了差異表達(dá)分析,。根據(jù)ONCOMINE，與正常腎組織相比,，腎細(xì)胞癌組織中CXCL6,、CXCL9、CXCL10,、CXCL11,、CXCL16的轉(zhuǎn)錄水平明顯升高，而CXCL3,、CXCL7,、CXCL13的轉(zhuǎn)錄水平明顯降低（圖1）。根據(jù)UALCAN,，腫瘤組織中CXCL1,、CXCL2、CXCL5,、CXCL9等趨化因子的轉(zhuǎn)錄水平明顯升高,，而CXCL12的轉(zhuǎn)錄水平明顯降低（圖2）。
圖1.RCC中CXC趨化因子的mRNA水平（ONCOMINE） 
圖2.RCC中CXC趨化因子的mRNA水平（UALCAN）利用GEPIA分析了CXC趨化因子的表達(dá)水平與RCC的病理分期之間的相關(guān)性以及預(yù)后分析,。發(fā)現(xiàn)隨著癌癥的不斷進(jìn)展,，CXC1、CXC5,、CXC9,、CXC10、CXC11和 CXC13的表達(dá)水平上升（圖3）,。另外預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)CXCL1和CXCL5等差異表達(dá)的趨化因子的低表達(dá)與患者的較長生存期顯著相關(guān)（圖4）,。這些數(shù)據(jù)表明，這些CXC趨化因子在腎細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用,。 圖3.CXC趨化因子的表達(dá)與RCC病理分期（GEPIA）
圖4.差異表達(dá)的CXC趨化因子生存分析（GEPIA,，以CXCL1為例）2. RCC中CXC趨化因子的遺傳改變、共表達(dá)、鄰近基因網(wǎng)絡(luò)和相互作用分析為了研究CXC趨化因子的作用機(jī)制,，文章利用cBioPortal,，基于TCGA數(shù)據(jù)庫分析了CXC趨化因子的遺傳改變、共表達(dá)以及網(wǎng)絡(luò)模塊分析,；利用GeneMANIA和STRING進(jìn)行了PPI網(wǎng)絡(luò)分析,。發(fā)現(xiàn)CXC趨化因子中大部分存在不同程度的遺傳改變和潛在的共表達(dá)情況，并提取了50個(gè)與RCC中差異表達(dá)的CXC的調(diào)節(jié)和功能顯著相關(guān)的基因（圖5）,。
圖5.遺傳改變,，共表達(dá)及網(wǎng)絡(luò)（cBioPortal，GeneMANIA,，STRING）
功能方面,，文章利用DAVID 6.8和Metascape分析了差異表達(dá)的CXC趨化因子及其鄰近基因的功能，主要與趨化因子信號(hào)通路,、細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用和ILK信號(hào)通路有關(guān)（圖6）,。
另外，為了研究CXC趨化因子的作用機(jī)制,，文章利用了TRRUST和LinkedOmics數(shù)據(jù)庫對(duì)差異表達(dá)的CXC趨化因子可能的轉(zhuǎn)錄因子靶點(diǎn)和激酶靶點(diǎn)進(jìn)行了探索,，發(fā)現(xiàn)了三個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子(RELA、NFKB1和SP1,，表1）)和若干激酶靶點(diǎn)（表2）,。
表1.CXC趨化因子的轉(zhuǎn)錄因子靶標(biāo)（TRRUST）
表2.CXC趨化因子激酶靶標(biāo)（LinkedOmics）4.RCC中CXC趨化因子水平與免疫水平相關(guān)文章最后通過TIMER計(jì)算了RCC患者的免疫浸潤水平并和CXC趨化因子的表達(dá)進(jìn)行了相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)的CXC趨化因子和免疫水平存在一定的相關(guān)性（小編以CXCL1為例）,，CXCL1的表達(dá)與CD8+ T細(xì)胞浸潤呈負(fù)相關(guān),，與CD4+ T細(xì)胞浸潤呈正相關(guān)。進(jìn)一步證明了CXC趨化因子通過參與免疫反應(yīng)來調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展的作用機(jī)制,。
圖7.CXC趨化因子與免疫細(xì)胞浸潤的相關(guān)性
|
