來(lái)源 | 西湖大學(xué),、清華大學(xué)

藥物研發(fā)和基礎(chǔ)研究都是漫長(zhǎng)的過(guò)程,，也許直到新冠疫情結(jié)束，我們都無(wú)緣看到特效藥問(wèn)世,。但是新冠病毒表面蛋白與人體細(xì)胞受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析,，毫無(wú)疑問(wèn)為后續(xù)一系列工作打下了一個(gè)堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。人類(lèi)面臨著來(lái)自病原微生物愈發(fā)嚴(yán)重的挑戰(zhàn),，只有居安思危,，持之以恒的努力，基礎(chǔ)研發(fā)的強(qiáng)大,，才能讓我們少一些措手不及,。

ACE2與S蛋白的前世今生

新型冠狀病毒引發(fā)的肺炎疫情，讓冠狀病毒,、S蛋白,、ACE2這些冷僻的生物學(xué)名詞再次進(jìn)入公眾視野。研究發(fā)現(xiàn),，新型冠狀病毒感染人體細(xì)胞的關(guān)鍵在于冠狀病毒的S蛋白與人體ACE2 蛋白的結(jié)合,。準(zhǔn)確地說(shuō)，是S蛋白“劫持”了原本用于控制血壓的ACE2,，通過(guò)與它的結(jié)合入侵人體。

S 蛋白全稱為spike glycoprotein （刺突糖蛋白）,，位于新冠病毒最外層,，像一個(gè)個(gè)突起的“皇冠”。根據(jù)美國(guó)德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校研究團(tuán)隊(duì)的最新解析結(jié)果,，新冠病毒S蛋白以三聚體形態(tài)存在,，每一個(gè)單體中約有1300多個(gè)氨基酸，其中300多個(gè)氨基酸構(gòu)成了“受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域”（receptor-binding domain, RBD），即S蛋白與ACE2相聯(lián)結(jié)的地方,。

ACE2全稱為“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2”,，是人體內(nèi)一種參與血壓調(diào)節(jié)的蛋白，廣泛存在于肺,、心臟,、腎臟和腸道等部位。一個(gè)人體細(xì)胞的蛋白,，怎么會(huì)與病毒發(fā)生聯(lián)系,？西湖大學(xué)特聘研究員陶亮用了一個(gè)形象的比喻：“如果把人體想象成一間房屋，把新冠病毒想象成強(qiáng)盜,，那么,，ACE2就是這間房屋的‘門(mén)把手’；S蛋白抓住了它,，病毒從而長(zhǎng)驅(qū)直入闖進(jìn)人體細(xì)胞,。”

S蛋白如何抓住“門(mén)把手”ACE2

雖然S蛋白和ACE2是敵我雙方接觸的最前線,，但在此次疫情暴發(fā)前,，科學(xué)家們從未看清ACE2的全貌及ACE2與新冠病毒S蛋白的相互作用。

兩天前,，西湖大學(xué)周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室在世界范圍內(nèi)率先報(bào)道了ACE2全長(zhǎng)蛋白的高分辨三維空間結(jié)構(gòu)（西湖大學(xué)團(tuán)隊(duì)成功解析新冠病毒細(xì)胞受體的空間結(jié)構(gòu)）,，隨后，他們進(jìn)一步解析出ACE2全長(zhǎng)蛋白與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物結(jié)構(gòu),，整體分辨率2.9埃,，其中S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）部分的分辨率為3.5 埃。這一研究成果揭開(kāi)了新冠病毒入侵人體細(xì)胞的神秘面紗,，已于北京時(shí)間2月21日凌晨發(fā)表于論文預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv（https://www./content/10.1101/2020.02.19.956946v1）,。

周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)組發(fā)現(xiàn)，在形態(tài)上,，新冠病毒的S蛋白像一座橋橫跨在ACE2表面,，又像病毒的一只手，緊緊抓住ACE2,，這一點(diǎn)與SARS病毒很相似,。新冠病毒S蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與SARS病毒的序列也非常像，相似性達(dá)到82%,。

RBD和ACE2的相互作用示意圖,。

進(jìn)一步分析，研究人員可以看到新冠病毒表面的S蛋白到底是由哪些氨基酸與ACE2相互作用,。對(duì)比此前已經(jīng)解析出來(lái)的SARS病毒與ACE2的相互作用,，新冠病毒S蛋白有一部分氨基酸殘基發(fā)生了較大改變。這也許可以解釋為什么新冠病毒和SARS與ACE2的結(jié)合能力不一樣，這種結(jié)合能力可能影響了病毒的傳染力,。最近有報(bào)道,，新冠病毒與受體的結(jié)合能力強(qiáng)于SARS，但僅利用了單一的測(cè)量手段,，并且對(duì)照實(shí)驗(yàn)并不嚴(yán)謹(jǐn),，所以究竟是增強(qiáng)還是減弱，還需要通過(guò)其他實(shí)驗(yàn)手段驗(yàn)證,。

在周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)利用冷凍電鏡研究RBD與全長(zhǎng)受體結(jié)構(gòu)的同時(shí),，晶體學(xué)家們也在緊鑼密鼓地攻堅(jiān)同一問(wèn)題，力求獲得更高的分辨率,。清華大學(xué)王新泉和張林琦課題組利用昆蟲(chóng)細(xì)胞體系表達(dá)和純化了新冠病毒 RBD和人ACE2胞外結(jié)構(gòu)域,，成功生長(zhǎng)出新冠病毒 RBD-ACE2復(fù)合物的晶體，并利用上海光源BL17U線站收集了分辨率為2.45埃的衍射數(shù)據(jù),，解析其三維空間結(jié)構(gòu),。這一研究成果剛剛也已經(jīng)在bioRxiv 發(fā)出（https://www./content/10.1101/2020.02.19.956235v1）。

就在昨晚,，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所齊建勛研究團(tuán)隊(duì)也將2.5埃的類(lèi)似晶體結(jié)構(gòu)發(fā)布在國(guó)家微生物科學(xué)數(shù)據(jù)中心,。這一系列成果互相驗(yàn)證、互為補(bǔ)充,，在原子水平揭示了新冠病毒入侵人體細(xì)胞的第一步,。

正如張林琦教授所說(shuō)：“病毒進(jìn)入細(xì)胞，再到復(fù)制,，最后產(chǎn)生它的子孫萬(wàn)代——從整個(gè)病毒的生命周期來(lái)看,，‘病毒如何進(jìn)入細(xì)胞’這一步非常關(guān)鍵?！辈《颈砻娴鞍资遣《具M(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵“鑰匙”,，可以打開(kāi)細(xì)胞受體蛋白的“鎖”，從而進(jìn)入細(xì)胞并啟動(dòng)其復(fù)制過(guò)程,。機(jī)體的保護(hù)性抗體反應(yīng),，就是在識(shí)別和阻斷這把“鑰匙”與“鎖”的結(jié)合，從而阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞?，F(xiàn)在疫苗研發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)就是針對(duì)新冠病毒的這把“鑰匙”展開(kāi)的,。“因此,，在原子分辨率水平極其清晰地看新冠病毒與受體復(fù)合物作用界面的信息,，對(duì)了解新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞或者感染細(xì)胞的機(jī)制，具有重要的指導(dǎo)意義”,。

基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),，篩選能夠阻止RBD與ACE2結(jié)合的抗體或者小分子藥物。這是一個(gè)相對(duì)漫長(zhǎng)的過(guò)程,，因?yàn)槠駷橹鼓軌蛴行б种菩鹿诓《镜奶禺愋钥贵w和藥物都還在篩選和驗(yàn)證過(guò)程中,，這需要更多科學(xué)家不斷的努力。甚至在疫情結(jié)束之前,，都不會(huì)有特效藥問(wèn)世,。但是復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析，毫無(wú)疑問(wèn)為后續(xù)一系列工作打下了一個(gè)堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ),。以史為鑒,，我們期待著，即使在新冠疫情結(jié)束之后,，相關(guān)研究也不要停滯,。人類(lèi)面臨著來(lái)自病原微生物愈發(fā)嚴(yán)重的挑戰(zhàn)，只有居安思危,，持之以恒的努力,，基礎(chǔ)研發(fā)的強(qiáng)大，才能讓我們少一些措手不及,。

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