肺癌是中國(guó)最常見(jiàn)的癌癥之一，發(fā)病率和死亡率居所有癌癥之首,。全球約1/3的肺癌發(fā)生在中國(guó),，其中一半的肺癌患者為晚期。

統(tǒng)計(jì)顯示,，晚期肺癌患者初診時(shí)即有15%合并腦轉(zhuǎn)移,。在整個(gè)疾病的發(fā)生過(guò)程中，約有50%的患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,。腦轉(zhuǎn)移也是EGFR突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的主要治療難題,。

EGFR突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者在治療過(guò)程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的情況非常高,?？上У氖牵F(xiàn)有的EGFR TKI在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效非常有限。

這是因?yàn)榻^大多數(shù)的EGFR TKI藥物是P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的作用底物,，無(wú)法有效穿透血腦屏障,，顱內(nèi)的藥物濃度非常有限，僅為1.13%～16%,，所以無(wú)法有效控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶,。

AZD3759是一種以EGFR為靶點(diǎn)的、專門(mén)設(shè)計(jì)用于透過(guò)血腦屏障的新一代的EGFR TKI,。

在臨床前的研究中,，AZD3759表現(xiàn)出優(yōu)異的血腦屏障穿透能力。AZD3759的Kpuu,，CSF（腦脊液與血漿中游離藥物濃度的比值）和Kpuu,，brain(腦與血漿中游離藥物濃度的比值)約為1，這意味著AZD3759幾乎都能到達(dá)腦內(nèi),。

I期臨床試驗(yàn)BLOOM研究結(jié)果再次證實(shí),，入組患者中，AZD3759的Kpuu,，CSF值能夠高達(dá)1.11，說(shuō)明AZD3759自由地穿透血腦屏障,，因此能夠有效治療發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的患者,。

BLOOM研究是一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究，主要探索AZD3759的劑量安全性和臨床適應(yīng)證,。該研究分為劑量爬坡階段和劑量擴(kuò)展階段,。

在劑量爬坡階段，確定300mg BID為最大耐受劑量,。劑量遞增組中,，29名患者均既往接受過(guò)EGFR-TKIs和化療，其中21名腦轉(zhuǎn)患者,，52%的患者腦轉(zhuǎn)移病灶縮小,，28%的患者腦轉(zhuǎn)移病灶部分緩解（其中3名已經(jīng)確認(rèn)），2名患者（≥200mg BID）穩(wěn)定超過(guò)11個(gè)月,。22名具有可評(píng)估的顱外病灶患者（其中5名EGFR T790M陽(yáng)性）,，36%的患者顱外病灶縮小，僅有1名未經(jīng)確認(rèn)的部分緩解,。

在劑量擴(kuò)展階段,，考慮到藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用，研究者選擇以200mg BID和300mg BID進(jìn)行擴(kuò)展研究,。

共38例患者接受了AZD3759的治療,，其中包括既往未接受過(guò)EGFR TKI治療的腦轉(zhuǎn)移（n=16）和腦膜轉(zhuǎn)移（n=4）患者，以及既往接受過(guò)EGFR TKI治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者（n=18）。

在EGFR TKI初治的患者中,，18例患者有可評(píng)估的CNS 靶病灶,，顱內(nèi)ORR可達(dá)83%（15/18），顱外ORR可達(dá)72%（13/18）,。在既往接受過(guò)EGFR TKI治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者中,，ORR可達(dá)到28%（5/18），疾病控制率（DCR）可達(dá)到78%（14/18）,。

EGFR TKI初治腦轉(zhuǎn)移患者接受AZD3759治療后,，其中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）可達(dá)14個(gè)月左右。

在藥物安全性方面,，最常見(jiàn)的不良事件是胃腸道毒性和皮疹,。大部分不良事件是可控的，能夠通過(guò)藥物劑量中斷或減量得到緩解,。大部分不良事件為1級(jí)或2級(jí),，少數(shù)患者出現(xiàn)3級(jí)胃腸道毒性或皮疹。

值得注意的是,，距BLOOM研究啟動(dòng)已經(jīng)將近4年的時(shí)間了,，目前仍有4例接受AZD3759治療的患者持續(xù)治療長(zhǎng)達(dá)3年之久（仍在研究治療階段，未出現(xiàn)疾病進(jìn)展）,，其中1例為腦膜轉(zhuǎn)移患者,，3例為腦轉(zhuǎn)移患者。

目前,，關(guān)于AZD3759的Ⅱ期/Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究也正在開(kāi)展中,，即EVEREST（AZD3759-003）研究，由吳一龍教授擔(dān)任全球PI,，共四個(gè)國(guó)家和地區(qū)參與,。在初治的EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者中，將AZD3759和目前的標(biāo)準(zhǔn)一線EGFR TKI藥物進(jìn)行頭對(duì)頭比較,。432例患者按照1:1隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,。

預(yù)計(jì)2020年4月能夠完成全部432例患者的入組。在吳一龍教授的帶領(lǐng)下,，對(duì)研究接受AZD3759 300mg BID作為初始治療劑量的患者將進(jìn)行初步分析,。

我們期待EVEREST（AZD3759-003）研究結(jié)果，為腦轉(zhuǎn)移患者提供有效的治療手段,。