抗癌管家提示：腦轉(zhuǎn)移是EGFR突變陽性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的主要治療難題，30%～60%的患者會在不同階段出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,。但是,，絕大多數(shù)的EGFR TKI藥物都為血腦屏障外排蛋白的底物，顱內(nèi)的藥物濃度非常有限,，僅為1.13%～16%[1],，所以無法有效控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶,。Zorifertinib（AZD3759）是一種可逆性的新一代EGFR TKI，具備強(qiáng)效的血腦屏障穿透能力,，在腦脊液,、腦組織中可達(dá)到與血漿中相近的藥物濃度。繼2017年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）大會上以口頭報道的形式公布了BLOOM研究的初步結(jié)果之后,，該研究全文于同年在線發(fā)表在《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（The Lancet Respiratory Medicine）雜志上,。【腫瘤資訊】有幸采訪到BLOOM研究的全球Leading PI以及EVEREST（AZD3759-003）研究韓國PI——韓國三星醫(yī)療中心Myung-Ju Ahn教授,，為我們詳細(xì)解讀BLOOM研究的數(shù)據(jù)和臨床意義,，并展望Zorifertinib的未來。

Myung-Ju Ahn

Professor

Hematology Oncology Department of Medicine,Samsung Medical Centre,Seoul,South Korea

Global Leading PI of BLOOM Study

Zorifertinib具有強(qiáng)大的血腦屏障穿透能力,，是新一代EGFR TKI

Myung-Ju Ahn教授：在BLOOM研究啟動之初,，當(dāng)時已經(jīng)有多種不同的EGFR TKI應(yīng)用于臨床，包括第一,、二代EGFR TKI,，比如吉非替尼、厄洛替尼,、阿法替尼等,。但是，這些EGFR TKI存在的共性問題在于血腦屏障穿透性較弱,，很難控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶,，這也是目前臨床中未被滿足的主要治療需求，Zorifertinib 是專門針對腦轉(zhuǎn)移人群而設(shè)計的藥物,。

在臨床前的研究中,，Zorifertinib表現(xiàn)出優(yōu)異的血腦屏障穿透能力。Zorifertinib的Kpuu,，CSF（腦脊液與血漿中游離藥物濃度的比值）和Kpuu,，brain(腦與血漿中游離藥物濃度的比值)約為1，這意味著Zorifertinib幾乎都能到達(dá)腦內(nèi),。Zorifertinib的一項Ⅰ期研究也顯示其血腦屏障滲透率為100%,，超過其他TKI藥物，這意味著Zorifertinib成為了一種新型的EGFR TKI,。

表1. Zorifertinib的一項Ⅰ期研究顯示其血腦屏障滲透率為100%,，超過其他EGFR TKI[1]

針對EGFR突變陽性NSCLC伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療手段,，BLOOM研究結(jié)果備受關(guān)注

Myung-Ju Ahn教授：正如我所提及到的,，EGFR突變陽性晚期NSCLC患者在治療過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的情況非常高，可高達(dá)40%,，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移包括腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移,。然而可惜的是,，現(xiàn)有的EGFR TKI在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效極為有限，而Zorifertinib作為新型EGFR TKI,，它的血腦屏障穿透性較強(qiáng),。所以，這也是我非常感興趣參加BLOOM研究的原因,。

BLOOM研究證實了Zorifertinib的安全高效,，4例患者接受治療長達(dá)3年之久

Myung-Ju Ahn教授：在2014年11月～2016年9月期間開展了Zorifertinib的BLOOM研究[2]。該研究分為劑量爬坡階段和劑量擴(kuò)展階段,。在劑量爬坡階段,，確定300mg BID為最大耐受劑量。在劑量擴(kuò)展階段,，考慮到藥物的長期應(yīng)用,，研究者選擇以200mg BID和300mg BID進(jìn)行擴(kuò)展研究。在劑量擴(kuò)展階段,，共38例患者接受了Zorifertinib的治療,，其中包括既往未接受過EGFR TKI治療的腦轉(zhuǎn)移（n=16）和腦膜轉(zhuǎn)移（n=4）患者，以及既往接受過EGFR TKI治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者（n=18）,。

圖1. BLOOM研究設(shè)計

EGFR TKI初治的患者中，18例患者有可評估的CNS 靶病灶,，顱內(nèi)ORR可達(dá)83%（15/18）,，顱外ORR可達(dá)72%（13/18），結(jié)果非常有意義,。在此研究結(jié)果之前,，未曾有其他的EGFR TKI在CNS轉(zhuǎn)移治療方面達(dá)到如此好的療效，Zorifertinib無論在顱內(nèi)療效還是整體療效都非常有意義,。此外,，在既往接受過EGFR TKI治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者中，ORR可達(dá)到28%（5/18）,，疾病控制率（DCR）可達(dá)到78%（14/18）,。

BLOOM研究發(fā)表的數(shù)據(jù)截止于2016年12月，但是我們目前更新到2017年8月,。根據(jù)現(xiàn)有的生存數(shù)據(jù)來看,，EGFR TKI初治腦轉(zhuǎn)移患者接受Zorifertinib治療后，其中位無進(jìn)展生存期（PFS）可達(dá)14個月左右,，該結(jié)果非常振奮人心,。即便在既往接受過EGFR TKI治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者中，其中位總體生存期（OS）也能夠達(dá)到10個月左右,。對這兩部分人群來說,，該數(shù)據(jù)結(jié)果很好的解決了未被滿足的臨床治療需求問題,。從療效角度來看，Zorifertinib對CNS轉(zhuǎn)移患者的治療非常有意義,。

在藥物安全性方面,，最常見的不良事件是胃腸道毒性和皮疹。大部分不良事件是可控的,，能夠通過藥物劑量中斷或減量得到緩解,。大部分不良事件為1級或2級，少數(shù)患者出現(xiàn)3級胃腸道毒性或皮疹,，我認(rèn)為我們應(yīng)該更積極地進(jìn)行評估,，并積極進(jìn)行患者教育等多種方式來管理?？傮w來看,，Zorifertinib相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況與其他EGFR TKI藥物類似。

值得注意的是,，距BLOOM研究啟動已經(jīng)將近4年的時間了,，目前仍有4例接受Zorifertinib治療的患者持續(xù)治療長達(dá)3年之久（仍在研究治療階段，未出現(xiàn)疾病進(jìn)展）,，其中1例為腦膜轉(zhuǎn)移患者,，3例為腦轉(zhuǎn)移患者。

Ⅱ/Ⅲ期EVEREST（AZD3759-003）研究已經(jīng)開展,，未來可在腦膜轉(zhuǎn)移和耐藥后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者中繼續(xù)探索

Myung-Ju Ahn教授：BLOOM研究是一項Ⅰ期臨床研究,，主要探索Zorifertinib的劑量安全性和臨床適應(yīng)證。目前,，關(guān)于Zorifertinib的Ⅱ期/Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究也正在開展中,，即EVEREST（AZD3759-003）研究，目標(biāo)人群是初治的EGFR突變陽性晚期NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者,?；贐LOOM研究中腦膜轉(zhuǎn)移患者非常好的臨床療效，我認(rèn)為,，未來也有必要開展Zorifertinib在腦膜轉(zhuǎn)移患者中的研究,，這是一個探索方向。另外一個探索方向是,，患者在經(jīng)第一,、二代EGFR TKI治療后，很多患者都發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移,，這些經(jīng)第一,、二代EGFR TKI治療失敗的患者也是Zorifertinib探索的潛在獲益人群。

EVEREST（AZD3759-003）全球研究韓國部分的最新進(jìn)展，未來可期

Myung-Ju Ahn教授：截至目前,，我們篩選了15例患者,，其中5例患者已入組。我們也在積極入組,，希望未來能夠入組更多的患者,。

Zorifertinib對EGFR突變陽性NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者的治療將會極具意義

Myung-Ju Ahn教授：在亞裔和非亞裔人群中，EGFR突變率是不一樣的,。亞裔患者的EGFR突變率可高達(dá)50%,，也就是說約有50%的腺癌患者為EGFR突變陽性，尤其是在非吸煙患者中,；但在高加索人群中,，EGFR突變率僅為10%～15%。所以,，EGFR突變陽性NSCLC常見于亞裔患者,。同時亞裔和非亞裔人群的治療模式也存在差異，尤其是針對伴腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變陽性NSCLC患者的治療,，相對非亞裔人群而言，更多的亞裔人群會接受全腦放療（WBRT）或其他藥物治療,。迄今為止,，除了Zorifertinib之外，我們尚無其他能夠有效穿透血腦屏障的EGFR TKI藥物,。我認(rèn)為,，Zorifertinib對EGFR突變陽性NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者的治療將會非常有意義。

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