程穎

教授  博士研究生導(dǎo)師

現(xiàn)任吉林省腫瘤醫(yī)院院長
吉林省腫瘤研究所所長
吉林省抗癌協(xié)會理事長
中國抗癌協(xié)會常務(wù)理事
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）副理事長
CSCO 小細(xì)胞肺癌專家委員會主任委員
中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主任委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會副主任委員
中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員等

近年來,，TKI藥物的發(fā)展使EGFR敏感突變晚期NSCLC獲得生存改善,，同時耐藥、CNS進(jìn)展和腦膜轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)也成為治療失敗的主要原因。隨著EGFR突變NSCLC生存期的延長,，發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移的病例逐漸增多,，累積發(fā)生率達(dá)50%左右。目前對于發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移的治療仍然非常有限,，尤其是對腦膜轉(zhuǎn)移的患者,。局部放療是腦轉(zhuǎn)移重要的治療手段，但全腦放療（WBRT）不僅療效有限,，而且會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能損害,；立體定向放療（SRT）雖然定位準(zhǔn)確，損傷小,，但是受到病灶數(shù)量和大小的限制,，不適用于所有的患者，而且目前對于如何選擇WBRT和SRT尚缺少統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),。一些小樣本的研究中高劑量的TKI藥物短期內(nèi)有一定的療效,，但同時增加了毒性。BRAIN研究是全球首個針對無癥狀EGFR突變腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者設(shè)計(jì)的3期研究,，比較了?？颂婺崤cWBI+化療的療效和安全性，研究發(fā)現(xiàn)中位PFS分別為6.8 vs 3.4個月（p<0.0001）,，顱內(nèi)pfs分別為10.0 vs="" 4.8個月（p="0.014）,；BRAIN研究首次證實(shí)埃克替尼可以顯著提高EGFR突變多發(fā)腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)PFS和顱外PFS,，為TKI治療無癥狀,、腦轉(zhuǎn)移灶超過3個的患者提供了依據(jù)。第三代TKI奧希替尼動物研究模型中,，奧希替尼腦組織有較高的藥物暴露。AURA3研究中,，TKI奧希替尼CNS的客觀緩解率達(dá)77%,；FLAURA研究中，奧希替尼一線治療存在CNS患者的PFS較一代TKI顯著延長（15.2" vs="" 9.6m,，p="0.00009）,。從兩項(xiàng)研究的亞組分析結(jié)果看到，腦組織有較高藥物暴露的TKI治療肺癌CNS轉(zhuǎn)移中的優(yōu)勢,。為了優(yōu)化TKI藥物CNS滲透作用,，研究者設(shè)計(jì)了能夠穿透血腦屏障的TKI藥物，經(jīng)過篩選最終確定AZD3759進(jìn)行了臨床前研究,。通過小鼠腦轉(zhuǎn)移模型證實(shí)AZD3759" 能夠強(qiáng)效透過血腦屏障,，開展了早期臨床研究，研究結(jié)果于2017年10月在國際頂級雜志《柳葉刀·="">

為了克服CNS轉(zhuǎn)移,，需要設(shè)計(jì)在CNS和外周都有足夠的暴露活性藥物,。2015年，阿斯利康中國研發(fā)中心經(jīng)過對上百個化合物的對比篩選,，最終發(fā)現(xiàn)了化合物AZD3759,。并經(jīng)過臨床前動物模式證實(shí)了AZD3759在腦脊液、腦組織中可獲得與血漿中一致的藥物濃度,；隨后在小鼠移植CNS轉(zhuǎn)移模型上進(jìn)一步證實(shí)了AZD3759有效抑制腦和腦膜轉(zhuǎn)移瘤的生長,。這一研究成果于2016年發(fā)表在《Science Translational Medicine》上。

大鼠實(shí)驗(yàn)中AZD3759表現(xiàn)出了優(yōu)異的血腦屏障穿透能力,。評估藥物穿透血腦屏障的金指標(biāo)為:K_puu,brain（即腦中與血漿中游離藥物濃度的比值）和K_puu,CSF（即腦脊液與血漿中游離藥物濃度的比值）,。與其它獲批的一代或二代EGFR TKI藥物相比，AZD3759穿透血腦屏障的能力最強(qiáng),。

幾種EGFR TKI 藥物血腦屏障的穿透性對比

注：吉非替尼,、厄洛替尼、阿法替尼為大鼠0-24小時暴露總量數(shù)據(jù),，AZD3759為大鼠0-7小時暴露總量數(shù)據(jù)

在腦膜轉(zhuǎn)移小鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，通過熒光強(qiáng)度檢測腫瘤的生長情況，研究者比較了厄洛替尼和AZD3759治療腦轉(zhuǎn)移小鼠移植瘤的療效,，研究發(fā)現(xiàn)AZD3759治療組8只荷瘤鼠中有7只的生存超過4周（圖D）,，顯著優(yōu)于厄洛替尼治療組(P = 0.0113)。在治療2.6周時,，AZD3759治療組腫瘤的熒光信號最低（圖A,B）,。在研究結(jié)束時，AZD3759治療組50%的荷瘤鼠除在腦膜有小的腫瘤殘留外,，未發(fā)現(xiàn)腫瘤灶,。

圖：AZD3759顯著抑制小鼠腦膜轉(zhuǎn)移

在腦轉(zhuǎn)移小鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校?.5 mg/kg AZD3759治療組，荷瘤鼠的腫瘤在8周時停止生長,，15 mg/kg AZD3759治療組腫瘤有更顯著的縮?。▓DD），與厄洛替尼治療相比,，7.5 mg/kg 和15mg/kg AZD3759治療都能顯著改善荷瘤鼠的生存(P = 0.035 和P = 0.006)（圖A,B）,。在研究結(jié)束時，AZD3759 15 mg/kg治療有43%的荷瘤鼠顱內(nèi)的腫瘤消退,。

圖：AZD3759顯著抑制小鼠腦轉(zhuǎn)移

不僅對CNS和腦膜腫瘤有顯著的療效,，AZD3759同樣能夠使不同的肺癌細(xì)胞系（EGFR突變細(xì)胞系：H3255和PC-9；EGFR野生型細(xì)胞系：A549）皮下移植瘤縮小,，尤其是EGFR突變細(xì)胞系的移植瘤,。

臨床前研究驗(yàn)證了科學(xué)家們的假設(shè)和預(yù)期,，AZD3759顯示出卓越的血腦屏障穿透能力，顯著抑制顱內(nèi)和顱外腫瘤生長,，為后續(xù)進(jìn)入臨床研究提供了強(qiáng)有力的支持,。

鑒于AZD3759能夠很好的通過血腦屏障，并且在動物研究中證實(shí)可導(dǎo)致顱內(nèi)腫瘤體積顯著縮小,。AZD3759很快開始了臨床研究,。

BLOOM研究是一項(xiàng)多中心I期臨床研究，分為劑量爬坡部分和劑量擴(kuò)展部分,。主要終點(diǎn)為AZD3759的安全性和耐受性,；次要終點(diǎn)包括藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性。

BLOOM研究納入包括澳大利亞,、韓國,、臺灣、美國4個國家11個中心67例NSCLC患者,，49%（33例）的患者為EGFR 19Del,，51%（34例）的患者為EGFR 21 L858R，劑量爬坡部分29例,，劑量擴(kuò)展部分38例,。

劑量爬坡部分50mg，100mg,，200mg,，300mg劑量組均未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。500mg劑量組觀察到2例DLT,，分別為3級皮疹1例和不可耐受的2級口腔炎癥1例,。因此研究確定300mg每天2次為最大耐受劑量。研究發(fā)現(xiàn)隨著劑量的增加,，發(fā)生3級皮膚毒性增加,，基于安全性和耐受性，選擇200mg和300mg兩個劑量組分別進(jìn)行擴(kuò)展研究,。

在劑量擴(kuò)展隊(duì)列中,，藥物相關(guān)的任意級別的皮膚和胃腸道毒性發(fā)生率分別為92%和76%（主要是1/2級毒性）。200mg和300mg劑量組分別有1例（4%,，3級轉(zhuǎn)氨酶升高）和2例（13%，1例3級腹瀉和1例3級皮疹）患者因AE中止治療,。200mg劑量組中,，發(fā)生3級皮膚和胃腸道反應(yīng)的患者分別有4例（17%）和2例（9%）。300mg劑量組中,，發(fā)生3級皮膚和胃腸道反應(yīng)的患者分別有6例（40%）和4例（27%）,。兩個劑量組均未觀察到4級AE藥物相關(guān)的CNS毒性,。

采集患者用藥1周后的配對CSF和血漿標(biāo)本，進(jìn)行藥物濃度檢測,。AZD3759及代謝產(chǎn)物AZ'1168在血漿和CSF的藥物濃度有顯著相關(guān)性（P<>_puu,CSF值分別為1.18和1.0,，總體的K_puu,CSF值為1.11；AZ'1168的K_puu,CSF值為0.44,。

圖：AZD3759及代謝產(chǎn)物AZ'1168在血漿和腦脊液中的濃度

研究的療效分別從CNS病灶,、顱外病灶和總體療效三方面對AZD3759抗腫瘤作用進(jìn)行評估。劑量爬坡部分僅評估了AZD3759的CNS療效,，在21例有可評估CNS靶病灶的患者中,，11例（52%）觀察到腫瘤縮小，3例經(jīng)確認(rèn)的緩解（14%）和3例未經(jīng)確認(rèn)的緩解（14%）,，見下圖A,。2例接受200mg或以上劑量組的患者，疾病控制時間超過11個月,。在22例有可評估顱外病灶的患者中,，8例（36%）觀察到腫瘤縮小（下圖B,，其中5例患者在接受首劑AZD3759給藥前檢測到血漿中T790M+突變）,。

圖：劑量爬坡期AZD3759的療效評價

在劑量擴(kuò)展部分的研究中，未接受過EGFR TKI治療的患者中,，18例有可評估的CNS病灶,，確認(rèn)的ORR為83%（15例）；確認(rèn)的DCR為89%（16例）,，下圖C,。對18例具有可評估的顱外病灶的患者的顱外病灶進(jìn)行療效評價中，14例有顱外靶病灶,，4例有顱外非靶病灶,，確認(rèn)腫瘤緩解13例（72%），確認(rèn)疾病控制17例（94%）,，下圖D,。結(jié)合顱內(nèi)和顱外病灶應(yīng)答情況， 20例患者中13例發(fā)生客觀緩解（65%）,，18例患者疾病得到控制（90%）,。

圖：劑量擴(kuò)展期AZD3759的CNS和顱外療效

在18例既往接受過EGFR TKI治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者中，4例具有可評價的CNS靶病灶,，其中1例為確認(rèn)的PR（下圖E）,。在單獨(dú)對腦膜轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行MRI評估中， 5例（28%）患者有確認(rèn)的緩解,，14例（78%）患者疾病得到控制,。

圖：AZD3759對既往接受過其它EGFR TKI藥物治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者的CNS療效

I期研究中AZD3759對顱外病灶的控制與其他EGFR靶向藥物表現(xiàn)類似,，但是對顱內(nèi)病灶的控制活性顯示出較大的優(yōu)勢，初步的臨床研究讓人們對克服肺癌腦轉(zhuǎn)移充滿希望,，同時也需要進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)展驗(yàn)證,。

 AZD3759是世界上首個專門為透過血腦屏障、治療腦轉(zhuǎn)移而設(shè)計(jì)的TKI藥物,。臨床前動物實(shí)驗(yàn)和早期的臨床研究看到AZD3759治療肺癌腦轉(zhuǎn)移充滿前景,。AZD3759的后續(xù)研究將由中國主導(dǎo)。期待后續(xù)臨床研究能夠?yàn)橹袊约笆澜缟戏伟〤NS轉(zhuǎn)移的臨床治療帶來更多驚喜,。