 鐵死亡（ferroptosis）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡形式，它包括以下幾個特點(diǎn)：細(xì)胞死亡過程中伴隨著大量的鐵離子的累積,，同時還會出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化,；在細(xì)胞的細(xì)微結(jié)構(gòu)中，會出現(xiàn)比正常細(xì)胞小的線粒體,，且線粒體膜皺縮,，同時線粒體嵴減少、消失,，外膜破碎,。這種死亡形式在2012年由Dr. Brent R Stockwell實(shí)驗(yàn)室首次發(fā)現(xiàn)[1]。之后慢慢進(jìn)入普通研究者的視野,。 本次選擇的是一篇于2017年10月5日發(fā)表在Cell上的綜述,，標(biāo)題為“Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease.”即“鐵死亡：一種聯(lián)系代謝、氧化還原生物學(xué)和疾病的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡,?！?/span> 本文主要從鐵死亡的含義、鐵死亡依賴的代謝通路,、鐵死亡相關(guān)的疾病等幾個方面來對鐵死亡進(jìn)行綜述,。 目前已知的細(xì)胞死亡分為：1.意外的細(xì)胞死亡：由于物理、化學(xué)和機(jī)械外力等因素導(dǎo)致的不能被逆轉(zhuǎn)的細(xì)胞死亡,；2.程序性細(xì)胞死亡：在藥理學(xué)和基因?qū)用婵梢员徽{(diào)節(jié),，可以被特異性的細(xì)胞固有機(jī)制調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡。 表1：各種死亡形式比較 鐵死亡是跟之前發(fā)現(xiàn)的各種死亡形式,，例如：凋亡,、自噬、焦亡等等都不相同的一種新的死亡形式,，表現(xiàn)在形態(tài)學(xué),、生物化學(xué)、遺傳學(xué)方面,。在形態(tài)學(xué)方面,，主要是表現(xiàn)為線粒體體積的縮小，雙層膜密度增加,、線粒體嵴減少或消失[2-4],；在生物化學(xué)方面，主要是谷胱甘肽的耗竭,，GPX4活性下降,，脂質(zhì)氧化物不能通過GPX4催化的谷胱甘肽還原酶反應(yīng)代謝,，之后二價的鐵離子可以氧化脂質(zhì)產(chǎn)生活性氧，從而促使鐵死亡的發(fā)生,；在遺傳學(xué)方面,，主要發(fā)現(xiàn)調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)過氧化代謝等方面的基因改變。 就目前的研究發(fā)現(xiàn),，鐵死亡主要在氨基酸代謝,、氧化應(yīng)激、鐵代謝相關(guān)機(jī)制等機(jī)制中發(fā)揮了作用,。 胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化體系,，可以攝取胱氨酸，排出谷氨酸,。攝取的胱氨酸被還原為半胱氨酸,，參與谷胱甘肽的合成。谷胱甘肽可以在谷胱甘肽過氧化物酶的作用下還原活性氧和活性氮,。所以谷胱甘肽在體內(nèi)是一種重要的抗氧化劑。而這種重要的細(xì)胞氧化應(yīng)激途徑,，也在鐵死亡中有重要的作用[5],。于是乎，鐵死亡這一細(xì)胞死亡方式可作為細(xì)胞氧化應(yīng)激發(fā)揮保護(hù)作用的一個新靶點(diǎn),，這是在之前大家都沒有想到的,。
鐵是生命所必需的微量元素之一，鐵代謝失衡會引起多種病變的發(fā)生,。如鐵能抑制SRSF7與細(xì)胞死亡受體Fas的mRNA前體結(jié)合,，隨后外顯子6排除，導(dǎo)致突變的促凋亡的Fas亞型表達(dá)增加,。在遺傳性血色素沉著癥患者中,，ZIP14可能是一個促進(jìn)肝細(xì)胞死亡的因子，其通過介導(dǎo)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn),，增強(qiáng)促凋亡蛋白Fas亞型的表達(dá)發(fā)揮促凋亡作用,。鐵參與體內(nèi)多種重要的生理生化過程，包括了①氧的轉(zhuǎn)運(yùn),，②作為核糖核苷酸還原酶參與DNA的生物合成,，③作為輔因子參與ATP的合成。 在鐵死亡中,，會出現(xiàn)明顯的鐵累積,，這是在其他死亡形式中均沒有發(fā)現(xiàn)的情況。因此,，科學(xué)家認(rèn)為,，鐵累積是區(qū)別于氧化應(yīng)激通路，誘發(fā)鐵死亡的一種獨(dú)特的機(jī)制。 圖2：調(diào)節(jié)鐵死亡的相關(guān)通路 因?yàn)殍F死亡最開始在神經(jīng)系統(tǒng)疾病,，如帕金森病中被發(fā)現(xiàn)[6,7],，所以與鐵死亡相關(guān)的疾病，最先想到的一定是神經(jīng)系統(tǒng)疾病,。鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控基因GPX4在維持神經(jīng)組織發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,，所以鐵死亡在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著重要的作用。還有其他研究發(fā)現(xiàn),，腫瘤（特別是乳腺癌,、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤）、缺血再灌注損傷,、腎損傷,、動脈粥樣硬化、糖尿病,、心臟病等疾病中均有或多或少的參與[1,2,5,8-10],，因此，均可以對這些疾病進(jìn)行深入的研究,，探索鐵死亡是不是可能成為治療這些疾病的可能的治療靶點(diǎn),。 目前對于鐵死亡的研究還沒有很深入，能檢測鐵死亡的方式,、鐵死亡相關(guān)的通路還不太明朗,。在凋亡領(lǐng)域，有caspases家族,，是具有標(biāo)志意義的標(biāo)志物,。同樣，北京大學(xué)邵峰團(tuán)隊(duì)對于細(xì)胞焦亡的深入研究,，發(fā)現(xiàn)了GasdminD這一從未發(fā)現(xiàn)的物質(zhì),，從而在頂級期刊上連續(xù)發(fā)文，引領(lǐng)了全世界對于細(xì)胞焦亡的研究,。但是在鐵死亡這一領(lǐng)域,，還沒有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種能和GasdminD相媲美的、可以明顯檢測到即可確認(rèn)為鐵死亡的一種物質(zhì),。 總的來看,，對于鐵死亡的研究目前仍處于起步階段，已有的研究結(jié)果也比較分散,，還有許多未解的問題,，比如鐵死亡特異性的檢測方式是什么。相信隨著我們對鐵死亡了解的不斷深入,，該領(lǐng)域今后會出現(xiàn)更多的重大成果 |
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