現(xiàn)在大家對流感的重視程度越來越高,。2018年更新了兩版指南,，在此基礎上，2019年又再次進行了修訂,。我們來一起看看內容,。

檢查：對病原學檢查、血清學檢查,、影像學檢查做了調整,。

診斷：更注重流行病學史和早期病原學檢測，流感抗原檢測陽性也可作為確診標準之一,。

治療：進一步明確了重癥病例的抗病毒治療建議,。增加奧司他韋1歲以下患兒的用法用量，新增一種抗病毒藥物血凝素抑制劑阿比多爾,。

預防：完善藥物預防的適用人群,、用藥時間及用法用量。

我們所以關注流感,，無非這么幾個問題：傳染性強,、發(fā)病率高、危害大

高度傳染性,。

- 感染流感病毒后3-5小時即可復制排出病毒,；

- 流感患者發(fā)病后的第24 -48小時是病毒排出的高峰。

- 較高比例的隱性傳染者參與傳播,。

人群普遍易感,。控制難度大,。

發(fā)病率高,。

- 季節(jié)性流感年發(fā)病率5-15%（成人5-10%，兒童20-30%）。

- 每年超過1億人遭受流感的困擾,， 300萬-500萬重癥病例,，多達65萬人死于由季節(jié)性流感引起的呼吸道疾病。

2019年中國流感流行趨勢

> 全國流感監(jiān)測結果顯示,，每年 10 月我國各地陸續(xù)進入流感冬春季流行季節(jié),。

> 近年來，中國的流感發(fā)病率和死亡率總體呈陡峭上升趨勢,。如圖所示,，中國疾病預防控制中心數(shù)據(jù)顯示，僅2019年上半年,，流感上報發(fā)病病例近200萬,。

> 在中國北方城市和南方城市，流感相關呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病超額死亡率年均分別為12.4/10萬人和8.8/10萬人,。

當然,，有些問題我們必須強調，并不是說「2019年流感病例開始增多」,，而是因為從2019年開始,，加強了流感上報的監(jiān)測。

談談「流感病原學」

流感病毒屬正粘病毒科,，是單股,、負鏈、分節(jié)段的RNA病毒,。

根據(jù)病毒核蛋白和基質蛋白,，分為甲、乙,、丙,、丁（或A,、B,、C、D）四型,。

其中甲型流感病毒常發(fā)生變異，目前感染人的主要其中的H1N1,、H3N2亞型,。2018年以來，乙型流感病毒也受到了廣泛關注,，目前感染人的主要是其中的Victoria和Yamagata系（有些臨床醫(yī)生可能了解,，今年的乙型流感一直持續(xù)到5、6月，尤其是兒科很多病房一直在處于飽和狀態(tài),，而且相應來講,，好像乙型流感造成的結果，也就是說重癥率和病死率似乎比往年有增加）,。丁型流感病毒主要感染豬,、牛等，尚未發(fā)現(xiàn)感染人,。丙型流感病毒感染人,、狗和豬。

流感病毒在人類呼吸道的結合位點

大家可能還會發(fā)現(xiàn),，感染H1N1,、H3N2時癥狀多表現(xiàn)在上呼吸道，而如果感染了禽流感,，則是下呼吸道癥狀明顯,。H7N9、H5N1的受體主要是α2-3,，在下呼吸道,，這可能就是它很少感染人，而一旦感染往往常表現(xiàn)為肺炎的原因,。

導致大流行的禽－人重組病毒的產生

還有一個值得擔心的問題,，流感病毒中的16個H、9個N可能組合出很多結果,，RNA病毒在復制的過程中缺乏校正酶,，很容易發(fā)生變異，如果禽流感病毒發(fā)生抗原性轉移,， 具備了人間傳播的能力,，它就可能變成「人傳人」的新病毒亞型，可能對人類造成很大的危害,，甚至會成為造成大流行的病毒,。

看看流感的發(fā)病機制

甲、乙型流感病毒通過血凝素（HA）與呼吸道上皮細胞表面的唾液酸受體結合啟動感染,。流感病毒通過細胞內吞作用進入宿主細胞,。病毒基因組在細胞核內進行轉錄和復制，復制出大量新的子代病毒,。病毒出芽,、釋放，感染其他細胞,。

重癥流感的免疫病理機制就是因為「宿主對病毒感染的過度反應」

在某些人群中可能造成細胞因子風暴,，使之釋放大量的促炎因子，導致過度的免疫損傷，這就是我們常說的膿毒癥問題,，再導致出現(xiàn)各個器官的損傷,，以及出現(xiàn)膿毒癥休克。

早期是一些促炎因子的釋放增多,，到后期可能逐漸表現(xiàn)為免疫麻痹,，進而容易合并細菌,、真菌感染,，就如有些重癥流感患者到中后期不止是流感病毒性肺炎,，可能還合并細菌、真菌性肺炎,。

流感感染后合并細菌感染的機制

主要機制：1,、上呼吸道定植菌遷移至下呼吸道。2,、外界的細菌吸入,。

細菌感染后加重炎癥反應

所以我們也經(jīng)常講，感染流感病毒之后,，就像打開一個扳機一樣,，把呼吸道閘門打開了，這時各種病毒,、細菌都可能會進入到我們體內,，而造成繼發(fā)的感染。

流感的病理改變

> 病理改變主要表現(xiàn)為呼吸道纖毛上皮細胞呈簇狀脫落,、上皮細胞化生,、固有層黏膜細胞充血、水腫伴單核細胞浸潤等病理變化,。

> 重癥病例可出現(xiàn)肺炎的改變,。

> 危重癥者可合并彌漫性肺泡損害。

> 合并腦病時出現(xiàn)腦組織彌漫性充血,、水腫,、壞死，急性壞死性腦病表現(xiàn)為丘腦為主的對稱性壞死性病變,。

> 合并心臟損害時出現(xiàn)間質出血,、淋巴細胞浸潤、心肌細胞腫脹和壞死等心肌炎的表現(xiàn),。

流感的傳染源及傳播途徑

傳染源

-流感患者和隱性感染者是流感的主要傳染源,。從潛伏期末到急性期都有傳染性。

-感染后3～5小時即可復制排出病毒,。

-發(fā)病第24-48小時是病毒排出的高峰,。

-一般持續(xù)排毒3-7天。嬰幼兒,、免疫功能受損患者排毒時間可超過1周,。

-受感染動物也可成為傳染源。

傳播途徑

-流感主要通過打噴嚏和咳嗽等飛沫傳播,，也可經(jīng)口腔,、鼻腔、眼睛等黏膜直接或間接接觸傳播,。

-接觸被病毒污染的物品也可引起感染,。

-人感染禽流感主要是通過直接接觸受感染的動物或受污染的環(huán)境而獲得。

-近距離密切接觸可發(fā)生有限傳播,。

臨床醫(yī)生更關注的還是「流感的臨床表現(xiàn)」

潛伏期 1-7天,，多為2-4天。

多種流感樣癥狀：

-主要以發(fā)熱,、頭痛,、肌痛和全身不適起病，體溫可達39-40℃,?？捎形泛⒑畱?zhàn),，多伴全身肌肉關節(jié)酸痛,、乏力、食欲減退等全身癥狀,。

-常有咽喉痛,、干咳，可有鼻塞,、流涕,、胸骨后不適，顏面潮紅,，眼結膜充血等,。

-輕癥流感常與普通感冒表現(xiàn)相似，但其發(fā)熱和全身癥狀更明顯,。

-部分以嘔吐,、腹痛、腹瀉等消化道癥狀為特點（常見于兒童乙型流感）,。

-無并發(fā)癥者病程呈自限性,，多于發(fā)病3～4 天后體溫逐漸消退，全身癥狀好轉,，但咳嗽,、體力恢復常需1～2周,。

流感的并發(fā)癥

部分高危人群感染流感后可出現(xiàn)并發(fā)癥。肺炎是最為常見的并發(fā)癥,，其他并發(fā)癥有神經(jīng)系統(tǒng)損傷（包括腦炎,、腦膜炎、腦病,、脊髓炎,、吉蘭-巴雷綜合征等，其中急性壞死性腦病多見于兒童）,，個別人還可能出現(xiàn)心臟損傷（主要有心肌炎,、心包炎?？梢娂∷峒っ干?，心電圖、心臟超聲等異常,，嚴重者可出現(xiàn)心力衰竭）,，極個別人可能出現(xiàn)肌炎和橫紋肌溶解（主要表現(xiàn)為肌痛、肌無力,、血清肌酸激酶,、肌紅蛋白升高和急性腎損傷等），如前面所說,，重癥病人還可能出現(xiàn)膿毒性休克等,。

說到這里，不得不提起要關注重癥流感的高危人群

「一老一小」：65歲以上的老人和五歲以下的兒童（特別是兩歲以下的）,，這也是疫苗接種重點對象,。

慢性疾病患者：慢性呼吸系統(tǒng)疾病（包括哮喘）,、心血管系統(tǒng)疾?。ǜ哐獕撼猓⒋x及內分泌系統(tǒng)疾病,、腎病,、肝病、血液系統(tǒng)疾病,，神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)肌肉疾病等,。

妊娠及圍產期婦女：更多是指中后期妊娠和產后一個月以內。

免疫抑制患者：包括應用免疫抑制劑或HIV感染等致免疫功能低下,。

肥胖者：BMI>30,。

療養(yǎng)院或其他慢性病護理人群。

兒童和老年人因流感感染死亡病例數(shù)遠高于其他人群

2017年全球疾病負擔研究：數(shù)據(jù)估計145000（98000-200000）例死亡歸因于流感病毒感染,。

流感對兒童的影響

兒童因呼吸道保護屏障發(fā)育不完善,，流感病毒引起的喉炎,、氣管炎、支氣管炎,、毛細支氣管炎,、肺炎及胃腸道癥狀較成人常見。兒童因季節(jié)性流感住院并發(fā)肺炎,、中耳炎的比例達10-27%。

流感對老年人群的影響

老年人常存有呼吸系統(tǒng),、心血管系統(tǒng)等原發(fā)病,，因此感染后病情多較重，病情進展快,，發(fā)生肺炎率高于青壯年人,。

其他系統(tǒng)損傷主要包括流感病毒性心肌炎導致的心電圖異常、心功能衰竭,、急性心肌梗塞,，也可并發(fā)腦炎以及血糖控制不佳等。

流感和肺炎是65歲老年人第5位疾病死亡原因,。

流感對妊娠婦女的影響

中晚期妊娠婦女感染流感病毒后除發(fā)熱,、咳嗽等表現(xiàn)外，易發(fā)生肺炎,，迅速出現(xiàn)呼吸困難,、低氧血癥甚至急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），可導致流產,、早產,、胎兒窘迫及胎死宮內。

可誘發(fā)原有基礎疾病的加重,，病情嚴重者可以導致死亡,。

發(fā)病2天內未進行抗病毒治療者病死率明顯增加。

流感可加重慢性疾病患者原有疾病

> 誘發(fā)慢性呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)作：20%-30% COPD急性發(fā)作與流感病毒誘發(fā)引起,；30%慢性支氣管哮喘發(fā)作由流感病毒誘發(fā)引起,。

> 誘發(fā)慢性心臟疾病發(fā)作：流感病毒誘發(fā)引起充血性心臟衰竭。

> 加重糖尿病病情：流感病毒可加重糖尿病病情,，使糖尿病患者住院風險增加6倍,。

流感該做哪些檢測項目？

實驗室檢查

血常規(guī)：外周血白細胞總數(shù)一般不高或降低,，要關注「淋巴細胞計數(shù)」,，重癥病例淋巴細胞計數(shù)明顯降低，淋巴細胞計數(shù)越低,，提示患者的病情可能會越重,。

血生化：可有天門冬氨酸氨基轉移酶,、丙氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶,、肌酐等升高,。少數(shù)病例肌酸激酶升高；部分病例出現(xiàn)低鉀血癥等電解質紊亂,。休克病例血乳酸可升高,。

動脈血氣分析：重癥患者可有氧分壓、血氧飽和度,、氧合指數(shù)下降,，酸堿失衡。

腦脊液：中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者細胞數(shù)和蛋白可正?；蛏?；近期受關注的「急性壞死性腦病」典型表現(xiàn)為細胞數(shù)大致正常，但是蛋白增高,。

病原學檢查

病毒抗原檢測：膠體金法和免疫熒光法,。抗原檢測速度快,，但敏感性低于核酸檢測,。一定注意，病毒抗原檢測陽性支持診斷,，但陰性不能排除流感,。

病毒核酸檢測：敏感性和特異性很高，且能區(qū)分病毒類型和亞型,。目前主要包括實時熒光定量PCR和快速多重PCR,。

病毒培養(yǎng)分離：從呼吸道標本培養(yǎng)分離出流感病毒是流感診斷的金標準。但由于病毒培養(yǎng)周期較長,，生物安全條件要求高,，不建議應用于臨床診療。

血清學檢測：IgG 抗體水平恢復期比急性期呈4 倍或以上升高有回顧性診斷意義,。在《流行性感冒診療方案（2019年版）》中提了一點,，IgM 抗體檢測敏感性較低，不建議常規(guī)使用,。

影像學檢查

并發(fā)肺炎者,，影像學表現(xiàn)為肺內斑片狀、磨玻璃影,、多葉段滲出性病灶,；進展迅速者可發(fā)展為雙肺彌漫的滲出性病變或實變，個別病例可見胸腔積液,。

急性壞死性腦病CT或MRI可見對稱性,、多灶性腦損傷,，包括雙側丘腦、腦室周圍白質,、內囊,、殼核、腦干被蓋上部（第四腦室,、中腦水管腹側）和小腦髓質等,。當患者有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時需要重視這一點。

流感的臨床診斷

流行病學史：發(fā)病前7天內在無有效個人防護情況下與可能在潛伏期內,、或臨床確診流感患者有密切接觸,，或屬于流感樣病例聚集發(fā)病者之一，或有明確傳染他人的證據(jù),。

詳細下來，我們要分為兩層,，首先是流感流行期間：

-發(fā)熱伴咳嗽或咽痛等急性呼吸道癥狀,。

-發(fā)熱伴原有肺部疾病急性加重。

-嬰幼兒和兒童發(fā)熱,，不伴有其他癥狀,。

-老年人新發(fā)呼吸道癥狀或原有呼吸道癥狀加重，伴或不伴發(fā)熱,。

-重癥患者甚至出現(xiàn)發(fā)熱或低溫,。

然后是非流行期間。

-出現(xiàn)發(fā)熱伴咳嗽或咽痛等急性呼吸道癥狀, 并追蹤到與流感相關的流行病學史,。

重視流感樣病例

1,、流感樣病例（ILI）是指急性起病（10天之內）,，發(fā)熱（體溫≥38℃）,，伴有咳嗽或咽痛之一，缺乏其他實驗室判斷依據(jù),。

2,、流感流行季節(jié)，如果熟悉流感的臨床表現(xiàn),，以流感樣病例作為臨床擬診的準確率可達70-80%,。

流感的確定診斷

有流感臨床表現(xiàn)，具有以下一種或以上病原學檢測結果陽性,。

-流感病毒核酸檢測陽性,。（所需時間比較長，適用于住院病人或非流感季節(jié)就診的患者,，如果做臨床研究,，流感病毒核酸檢測是必不可少的

-流感抗原檢測陽性,。（這是新版指南的修改）

-流感病毒培養(yǎng)分離陽性。

-急性期和恢復期雙份血清特異性IgG 抗體水平呈4倍或以上升高,。

重癥病例和危重癥病例診斷標準和2018版流感指南幾乎沒有變化,，如下：

> 出現(xiàn)以下情況之一者為重癥病例

-持續(xù)高熱＞3 天，伴有劇烈咳嗽,，咳膿痰,、血痰，或胸痛,。

-呼吸頻率快,，呼吸困難，口唇紫紺,。

-神志改變：反應遲鈍,、嗜睡、躁動,、驚厥等,。

-嚴重嘔吐、腹瀉,，出現(xiàn)脫水表現(xiàn),。

-合并肺炎。

-原有基礎疾病明顯加重,。

-需住院治療的其他臨床情況,。

> 出現(xiàn)以下情況之一者為危重病例

-呼吸衰竭。

-急性壞死性腦病,。

-膿毒性休克,。

-多器官功能不全。

-出現(xiàn)其他需進行監(jiān)護治療的嚴重臨床情況,。

流感的鑒別診斷,，我們需要區(qū)別普通感冒

這個對比圖很常見，我們需要記住一點：流感的「全身癥狀」要比普通感冒重,。

流感的鑒別診斷

其他上呼吸道感染：包括急性咽炎,、扁桃體炎、鼻炎和鼻竇炎,。感染與癥狀主要限于相應部位,。流感病原學檢查陰性。

其他下呼吸道感染：流感有咳嗽癥狀或合并氣管-支氣管炎時需與急性氣管-支氣管炎相鑒別,；合并肺炎時需要與其他肺炎,，包括細菌性肺炎、支原體肺炎、衣原體肺炎,、非流感病毒性肺炎,、真菌性肺炎、肺結核等相鑒別,。

流感的對癥治療

1,、退燒：高熱者可進行物理降溫，或應用解熱藥物,。

2,、止咳：咳嗽咳痰嚴重者給予止咳祛痰藥物。

3,、氧療：根據(jù)缺氧程度采用適當?shù)姆绞竭M行氧療,。

需要提示一點，要避免盲目或不恰當使用抗菌藥物,，僅在繼發(fā)細菌性感染時才考慮使用,。

流感的抗病毒治療

抗病毒治療的指征：「因流感住院的患者、嚴重或病情持續(xù)進展的門診患者,、重癥流感高?；颊摺惯@三類人群需要立即開始治療，不必等待病毒檢測結果,。

建議考慮抗病毒治療的指征

> 非重癥且無重癥流感高危因素的患者,，在發(fā)病48h內,，要充分評價風險和收益后再考慮是否給予抗病毒治療,。要對以下兩類人提起重視：

– 有癥狀的門診患者，家庭中有流感相關并發(fā)癥高風險的人,，尤其是有嚴重免疫功能低下者,。

– 醫(yī)療保健人員，其負責看護的患者中有流感相關并發(fā)癥高風險者,，尤其是有嚴重免疫功能低下者,。

抗流感病毒藥物

我國目前上市的藥物有神經(jīng)氨酸酶抑制劑、血凝素抑制劑和M2 離子通道阻滯劑三種,。這也是指南中主要提到的,。

神經(jīng)氨酸酶抑制劑：奧司他韋、帕拉米韋等,。

血凝素抑制劑：阿比多爾（臨床應用數(shù)據(jù)有限,，需密切觀察療效和不良反應）。

M2離子通道阻滯劑：金剛烷胺等（對目前流行的甲型流感病毒株耐藥,，對乙型流感病毒株沒有作用,，不建議使用）。

發(fā)病48h內治療是NAI最佳時間

一項Meta分析，納入29234例 A(H1N1)pdm09 住院流感患者,。

重癥流感患者早期應用（發(fā)?。? 天）神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI）較延遲治療可降低患者死亡風險。

流感藥物的用法用量

雙倍劑量和兩種NAIs聯(lián)合并不能減少排毒時間

之前臨床上可能會出現(xiàn)「把所有能用的藥都用上」的情況,，流感診療方案（2019版）中提到,，不推薦雙倍劑量或聯(lián)合應用兩種神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療。

流感診療方案（2019版）還提到,，重癥病例抗病毒治療療程尚不明確,，有條件的醫(yī)院可根據(jù)「核酸檢測結果」適當延長抗病毒治療時間。（當然也要提示下,，核酸檢測陽性不一定意味著還有病毒,。）

接下來談談M2離子通道抑制劑

有人可能會好奇，既然剛剛說它是「無效」的,，為什么還要提呢,？

是因為很多臨床醫(yī)生還在用含有這種成分的藥物，包括一些中成藥里也加入了西藥成分,，有的醫(yī)生認為「孩子用過藥后退熱了」,，感覺效果還不錯，其實這是因為里面含有退熱劑的緣故,，并非是M2離子通道抑制劑的作用,。

需要注意，它的治療劑量（最優(yōu)治療劑量）與產生副作用的劑量很接近,，況且,，由于M2蛋白的S31N突變體，幾乎100%的季節(jié)性甲型流感病毒,、禽流感病毒均對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥,。

我國藥監(jiān)局于2012年對含鹽酸金剛烷胺的OTC說明書進行修訂。提示慎用金剛烷胺類制劑：

-對于僅用于兒童的氨金黃敏顆粒,、小兒氨酚烷胺顆粒,、小兒復方氨酚烷胺片，刪除「1歲以下兒童應在指導下使用」,，增加「因缺乏新生兒和1歲以下嬰兒安全性和有效性的數(shù)據(jù),，新生兒和1歲以下嬰兒禁用本品」。

-對于可用于兒童,，也可用于成人的氨酚烷胺那敏膠囊,，將「5歲以下兒童應在醫(yī)師指導下使用」修訂為「5歲以下兒童不推薦使用」。

所以,，當我們用常見的感冒藥時,，可以看看說明書,，看看其中是否含有金剛烷胺、金剛乙胺,，如有可盡量避免,。

流感重癥病例的治療

> 積極治療原發(fā)病，防治并發(fā)癥,，并進行有效的器官保護和功能支持,。

> 低氧血癥或呼吸衰竭：密切監(jiān)護，氧療,、鼻導管高流量氧療,、無創(chuàng)通氣或有創(chuàng)機械通氣等。難治性低氧血癥患者,，可考慮使用體外膜肺氧合,。出現(xiàn)其他臟器功能損害時，給予相應支持治療,。

> 合并細菌或真菌感染：積極留取標本送檢病原學,，及時、合理應用抗細菌或抗真菌藥物,。

> 合并神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：降顱壓,、鎮(zhèn)靜止驚等對癥處理；急性壞死性腦病無特效治療,，可給予糖皮質激素和丙種球蛋白等治療,。

* 中醫(yī)藥治療可以緩解流感癥狀、并有一定的抗病毒作用,，按照近期衛(wèi)健委的要求,，由中醫(yī)師來開具處方更為恰當，可以根據(jù)指南中推薦,，結合自己的臨床經(jīng)驗來辨證施治,。

醫(yī)院感染控制措施

> 落實門急診預檢分診制度,，做好患者分流,。

> 有條件的醫(yī)療機構（其實不是說「有條件」，而是「就應該這樣做」）應分開安置流感臨床診斷和確診患者,，患者外出檢查,、轉科或轉院途中應佩戴醫(yī)用外科口罩。限制探視或陪護,，因為住院患者的免疫功能相對會比較低,，又常有基礎疾病，所以要注意減少住院患者感染流感,。

> 加強病房通風,，并做好診室、病房、辦公室和值班室等區(qū)域物體表面的清潔和消毒,。

> 按照要求處理醫(yī)療廢物,，患者轉出或離院后進行終末消毒。

> 醫(yī)務人員按照標準預防原則,，根據(jù)暴露風險進行適當?shù)膫€人防護,。

最后談談流感的預防

疫苗接種：接種流感疫苗是預防流感最有效的手段。推薦老年人,、兒童,、孕婦、慢性??；患者和醫(yī)務人員等流感高危人群，應該每年優(yōu)先接種流感疫苗,。

藥物預防：藥物預防不能代替疫苗接種,，只能作為沒有接種疫苗或接種疫苗后尚未獲得免疫能力的重癥流感高危人群的緊急臨時預防措施。

一般措施：保持良好的個人衛(wèi)生習慣,、在流感流行季節(jié)盡量減少到人群密集場所活動,、前往公共場所或就醫(yī)過程中需戴口罩等。

參考文獻

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專家介紹

李興旺

主任醫(yī)師,，教授,，博士研究生導師。北京地壇醫(yī)院感染性疾病診治與研究中心首席專家,。

本文完