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01 慢性肺曲霉病的定義 慢性肺曲霉?。–PA）是一個(gè)由曲霉菌屬引起的以肺實(shí)質(zhì)緩慢進(jìn)行性破壞為特征的疾病，其形式表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)空洞,、結(jié)節(jié),、浸潤(rùn)或纖維化,，伴或不伴曲霉菌球。 CPA主要發(fā)生在既往肺部病變的患者,，如活動(dòng)性肺結(jié)核或既往肺結(jié)核,、非結(jié)核分枝桿菌感染、COPD,、結(jié)節(jié)病或既往肺癌手術(shù)患者,。?由于CPA表現(xiàn)為非特異性和惰性發(fā)展，常被延誤或漏診,，導(dǎo)致其發(fā)病率較高,。 資源受限環(huán)境下CPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)(Case Definition of Chronic Pulmonary Aspergillosis in Resource-Constrained Settings) 2018年全球真菌感染活動(dòng)基金會(huì)召集國(guó)際專(zhuān)家小組制定了資源環(huán)境受限下生物CPA診斷標(biāo)準(zhǔn)： 診斷標(biāo)準(zhǔn)：CPA病程超過(guò)3個(gè)月并符合下面所有標(biāo)準(zhǔn)： 1.體重減輕、持續(xù)性咳嗽和/或咯血,。 2.胸部影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行性空洞浸潤(rùn)和/或真菌球形成和/或空洞周?chē)睦w維化或浸潤(rùn)或胸膜增厚,。 3.曲霉菌抗體IgG檢測(cè)陽(yáng)性或其它曲霉菌感染證據(jù)。 參考文獻(xiàn)：Denning DW, Page ID, Chakaya J, et al. Case Definition of Chronic Pulmonary Aspergillosis in Resource-Constrained Settings. Emerg Infect Dis. 2018 Aug;24(8). doi: 10.3201/eid2408.171312. 02 CPA分類(lèi)及影像學(xué)表現(xiàn) 單純肺曲菌球 慢性空洞性肺曲霉?。–CPA） 慢性纖維化性肺曲霉病 （CFPA ） 曲霉結(jié)節(jié) 亞急性侵襲性肺曲霉?。⊿AIA) CPA診斷檢測(cè)的最近進(jìn)展 抗原抗體檢測(cè) Urabe 等最近報(bào)道BALF中GM試驗(yàn)聯(lián)合G試驗(yàn)的診斷精確度要高于包括PCR的其它單獨(dú)和聯(lián)合的診斷檢測(cè)方法。沉淀曲霉菌屬I(mǎi)gG抗體敏感性(80–90%)高于GM與G實(shí)驗(yàn),。目前多個(gè)國(guó)家研發(fā)了商業(yè)性曲霉菌特異性IgG 平板ELISA檢測(cè),。一些研究報(bào)道， Phadia 免疫 CAP IgG 測(cè)定及 Bio-Rad Platelia Aspergillus IgG 檢測(cè)的敏感性及可重復(fù)性高于常規(guī)沉淀試驗(yàn)抗體檢測(cè)方法,。目前對(duì)煙曲霉引起的CPA診斷,，這些曲霉菌特異性IgG抗體檢測(cè)試劑盒性能優(yōu)異，但對(duì)于非煙曲霉引起的CPA診斷有效性缺乏證據(jù),。 PCR檢測(cè) 對(duì)于 BALF樣本, PCR 的敏感性(66.7–86.7%)和特異性(84.2–94.2%)與GM和G試驗(yàn)相當(dāng),。 RT-PCR 的優(yōu)點(diǎn)：由于RT-PCR檢測(cè)的是RNA，后者是活性真菌細(xì)胞的依據(jù),，所以其定量檢測(cè)能夠提供精確截?cái)嘀?，以區(qū)分定植菌和活動(dòng)性感染。 曲霉菌屬特異性側(cè)流裝置 1. 最新開(kāi)發(fā)的曲霉菌屬特異性側(cè)流裝置（Aspergillus-specific lateral flow device ,，LFD) ,，使用了鼠單克隆抗體JF5。在煙曲霉活躍生長(zhǎng)期持續(xù)分泌細(xì)胞外糖蛋白抗原,，JF5則與出現(xiàn)在細(xì)胞外糖蛋白抗原上的蛋白表位結(jié)合,。這種方法在13分鐘內(nèi)能檢測(cè)到曲霉抗原。 2. 早期的臨床試驗(yàn)顯示,，LFD與血清GM在IPA診斷方面相當(dāng),，敏感性與特異性分別為81.8%和98%。在一項(xiàng)單中心前瞻性研究中也顯示，使用BALF樣本LFD檢測(cè)對(duì)于確診/臨床診斷IPA,，敏感性(77%)和特異性(92%)相當(dāng) 。 3. 然而,，最近一項(xiàng)單中心研究報(bào)道LFD對(duì)IPA的敏感性較低,，僅為38%。 4. 迄今為止,，LFD在CPA診斷中的實(shí)用性證據(jù)非常有限,，需要對(duì)CPA診斷進(jìn)行臨床研究以更好地了解LFD的臨床應(yīng)用。 呼吸性揮發(fā)有機(jī)化合物測(cè)定 1. 可以在感染個(gè)體的呼氣中檢測(cè)到揮發(fā)性有機(jī)化合物（Volatile organic compounds ,，VOCs) ,。最初報(bào)道， 2-戊基呋喃是IPA患者VOC中的潛在診斷性物質(zhì),。?最近的一項(xiàng)原理循證研究中,，通過(guò)使用電子鼻來(lái)研發(fā)IPA的特征性VOC模式，顯示其敏感性,、特異性分別高達(dá)100％和83.3％,。 2. 在其他研究中使用熱脫附 - 氣相色譜/質(zhì)譜法檢測(cè)IPA的特定VOCs模式，并顯示出94％,、93%的高敏感性和特異性,。 3.此外，Heer等應(yīng)用相同的方法檢測(cè)CF患者煙曲霉菌定植,，顯示敏感性為78%,、特異性94% 。 4.這些方法均為無(wú)創(chuàng)性操作,，因此在篩查性檢測(cè)方面有一定實(shí)用性,，但在區(qū)分CPA和曲霉菌屬定植方面可能存在問(wèn)題。 半乳糖氨基半乳聚糖檢測(cè) A.半乳糖氨基半乳聚糖（GAG）是一種新發(fā)現(xiàn)的曲霉菌屬細(xì)胞外多糖,，由曲霉菌屬 a-1-4-連接的半乳糖和α-1-4連接的N-乙酰半乳糖胺組成,。僅在菌絲形式中發(fā)現(xiàn)。 B. GAG在煙曲霉中含量豐富,，在數(shù)百種曲霉菌屬中,，煙曲霉是最具有致病性的菌屬。 C.此外,，GAG對(duì)于評(píng)估煙曲霉毒性必不可少,。因此，GAD在評(píng)估曲霉菌屬感染的侵襲性方面是一個(gè)潛在的生物標(biāo)記物,。 03 CPA藥物治療 CPA治療中面臨的問(wèn)題 1.迄今為止,，尚無(wú)可接受的CPA治療結(jié)果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，沒(méi)有公認(rèn)的CPA治療終點(diǎn)時(shí)間定義。 2.研究表明,，6個(gè)月的伊曲康唑治療可使3/4的患者病情改善和穩(wěn)定,，但停藥后約1/4的患者會(huì)復(fù)發(fā)，伏立康唑治療后會(huì)產(chǎn)生相似的問(wèn)題,。因此患者需要長(zhǎng)期,，甚至終生的抗真菌治療。 3.此外,，抗真菌藥物不良反應(yīng)常見(jiàn),，如周?chē)窠?jīng)病變、心衰,、肝酶升高,、QT間期延長(zhǎng)和光過(guò)敏。發(fā)生許多嚴(yán)重的藥物-藥物想互作用,，如與利福霉素類(lèi),、辛伐他丁、華法林,、氯吡格雷,、西羅莫司等。 4.治療中發(fā)生的耐藥,，包括所有唑類(lèi)藥物之間的交叉耐藥比較常見(jiàn),，多發(fā)生在病變廣泛的患者，如雙側(cè)有曲霉菌球的病變,。 04 CPA患者的手術(shù)指征 有癥狀的單純肺曲霉菌球患者可通過(guò)外科手術(shù)治療,。術(shù)后預(yù)后良好。此外,，微創(chuàng)手術(shù)適用于外周曲霉菌球且無(wú)肺門(mén)受累的患者,。單純曲霉菌球且免疫功能正常的患者，通常不需要輔助抗真菌治療,。u如果CCPA患者長(zhǎng)期抗真菌治療無(wú)效,，或不能忍受或不可行（唑類(lèi)多耐藥）可考慮外科治療。然而術(shù)后并發(fā)癥多于單純肺曲霉菌球（例如持續(xù)氣體滲漏,、傷口感染,、支氣管胸膜瘺）及呼吸衰竭。良好的預(yù)后和低復(fù)發(fā)率取決于患者的仔細(xì)選擇,，使其能夠充分切除受累肺實(shí)質(zhì),，而無(wú)真菌溢出到胸膜腔內(nèi)。 在任何復(fù)雜情況下都應(yīng)該考慮術(shù)前抗真菌治療（開(kāi)始于術(shù)前2周）,。術(shù)后抗真菌治療的時(shí)間要個(gè)體化,。如果術(shù)中真菌溢出,，抗真菌治療至少2個(gè)月。未完全切除的患者需要長(zhǎng)期抗真菌治療,。 對(duì)于CPA引起的咯血,，手術(shù)干預(yù)應(yīng)作為最后選擇。輕度咯血主要給予氨甲環(huán)酸治療及抗真菌治療,。中重度咯血采用支氣管動(dòng)脈導(dǎo)管栓塞治療,。但是，如果這些干預(yù)措施無(wú)效,，則應(yīng)考慮選擇手術(shù)治療,。 05 CPA病人咯血的治療 2015 ESCMID/ERS臨床指南推薦 1. 輕中度咯血：氨甲環(huán)酸（500mg, 每天3次）(SoR A 和 QoE III) ,。 2.中重度咯血 ： 支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)作為一種術(shù)前暫時(shí)性措施或作為一種確定性治療 ,。 3.栓塞術(shù)成功率為50%-90%。 3年以上患者再咯血發(fā)生率為30-50%,，但成功的長(zhǎng)期抗真菌治療能夠減少這種咯血復(fù)發(fā),。 4.并發(fā)癥包括胸壁痛、皮質(zhì)盲發(fā)作或視覺(jué)損傷,、胸壁或脊髓梗塞及腎損害和對(duì)造影劑的過(guò)敏反應(yīng),。 5.如果正在靜脈應(yīng)用兩性霉素B，要停藥到支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)后24-48小時(shí),，以避免添加劑中毒性腎損害,。 06 CPA空洞內(nèi)局部治療 1.如果手術(shù)切除不是控制反復(fù)性咯血的治療選擇，在沒(méi)有出血素質(zhì)的患者,，可以考慮在曲霉菌球空洞內(nèi)灌注抗真菌藥物(SoR C and QoE II),。 2.一些臨床研究已報(bào)道，當(dāng)全身應(yīng)用抗真菌藥無(wú)效或由于不良反應(yīng)而停止使用時(shí),，可把抗真菌藥物灌注肺空洞內(nèi)以治療真菌球,。?灌注可經(jīng)支氣管鏡引導(dǎo)通過(guò)支氣管內(nèi)導(dǎo)管來(lái)完成，用一個(gè)經(jīng)皮穿刺針或?qū)Ч芊胖迷谇蚩斩磧?nèi),。 3.灌注的抗真菌藥物：兩性霉素B（糊狀或溶液）,、唑類(lèi)藥物（咪康唑、伊曲康唑）,、碘化鈉和利霉菌素（兩性霉素B的糊狀制劑）,。 4.兩性霉素B是首選藥物（5%葡萄糖溶液20ml 含50mg兩性霉素B）(SoR C和QoE II)，灌注量取決于空洞的可用空間,。 5.藥物灌注成功可使咯血短暫停止,、疼痛緩解、曲霉菌痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰,、曲霉菌抗體滴度降低,，偶爾曲菌球會(huì)消失或復(fù)原,。 5.并發(fā)癥包括咳嗽、胸痛,、氣胸或支氣管內(nèi)回流等,。 07 經(jīng)支氣管鏡清除肺曲霉菌球 1.肺曲霉菌球是一個(gè)慢性肺真菌感染，當(dāng)出現(xiàn)咯血時(shí),，死亡率較高 ,。外科手術(shù)是首選，但一些病人常有嚴(yán)重的肺損害和合并癥,，而不適宜手術(shù),，外科手術(shù)可能使其病情加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。 2.因此,，2015 ESCMID/ERS臨床指南推薦(SoR B和 QoE III)由于高風(fēng)險(xiǎn)而不適合做手術(shù)的患者,，可以考慮經(jīng)支氣管鏡清除真菌球。
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