患者,，女,，49歲，湖北宜昌人,。因「咳嗽咳痰伴發(fā)熱,、呼吸困難半月，心前區(qū)疼痛兩天」于2015年7月16日入院我科,?；颊?015年7月1日因「腎功能不全、全身皮膚疼」于宜昌市中心醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療,，入院后予抗感染,、激素、抗過敏治療（具體不詳）,，一周后出現(xiàn)咳嗽,、咳白色粘痰，伴發(fā)熱,，最高39.3℃,。加強(qiáng)抗感染及對癥治療后一周，突發(fā)胸悶,、心慌,、氣促，大汗淋漓,，無胸痛,、惡心嘔吐等其他不適，查BNP 1618 pg/ml,。給予患者強(qiáng)心,、利尿治療后上述癥狀有所好轉(zhuǎn)。次日出現(xiàn)咳黃色膿痰、呼吸困難,、聲嘶,，治療后癥狀無緩解。兩天前患者出現(xiàn)心前區(qū)持續(xù)性針刺樣疼痛,。為求進(jìn)一步治療于2015年7月16日以「肺部感染,，心功能衰竭？慢性腎功能衰竭」轉(zhuǎn)入我院繼續(xù)治療,?；颊咦曰疾∫詠恚?，睡眠,，飲食一般，大小便正常,。

20余年前發(fā)現(xiàn)「貧血」,，具體不詳，未經(jīng)正規(guī)治療,。發(fā)現(xiàn)腎功能不全1年,。否認(rèn)高血壓、糖尿病及心腦血管疾病史,，否認(rèn)乙肝,、結(jié)核病史，否認(rèn)手術(shù)及外傷史,，否認(rèn)吸煙飲酒,、吸毒史，否認(rèn)藥敏史,。

體溫 36.6℃,，心率120次/分，呼吸28次/分,，血壓137/83 mmHg,。患者意識清楚,，精神稍差,，皮膚鞏膜無黃染。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,。雙肺呼吸音粗,，未聞及明顯干濕性啰音。心律齊,，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音,。腹部及神經(jīng)系統(tǒng)無陽性體征,。雙下肢不腫。

血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù) 14.42 ×10^9/L,，中性粒細(xì)胞(%) 77.5  %,，嗜酸細(xì)胞(%) 14.1  %，淋巴細(xì)胞(%) 5.6  %,，紅細(xì)胞計數(shù) 3.03×10^12/L，血紅蛋白 82.0  g/L,，血小板計數(shù) 69.0×10^9/L ,。

血生化白蛋白 21.6 g/L，球蛋白 43.0  g/L,，尿素 16.07 mmol/L,，肌酐 278  umol/L，尿酸 649.8 umol/L,，腎小球濾過率估值（eGFR） 15.7 ml/（min·1.73㎡）,，甘油三酯 2.39 mmol/L，高密度脂蛋白 0.69mmol/L,。乳酸脫氫酶 302 U/L,。超敏C反應(yīng)蛋白 64.3 mg/L，降鈣素原 0.48 ng/mL,，血沉 116 mm/H,。N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP） 1972 pg/mL， D-二聚體定量 1.34 ug/mL FEU,?？偯庖咔虻鞍譋 2199.32 IU/mL。風(fēng)濕全套抗核抗體胞漿顆粒型1:320,，核顆粒型1:320,。P-ANCA（+）。免疫全套補(bǔ)體C4 0.04 g/L,。

糞常規(guī)及隱血,、肌鈣蛋白、血清蛋白電泳,、尿蛋白電泳正常范圍,。抗GBM抗體,、抗O,、輸血前八項、T-SPOT,、痰找抗酸桿菌均陰性,。心電圖提示Ⅱ,、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)可見q波,，心臟彩超及大血管彩超無明顯異常,。腎臟彩超示雙腎體積縮小、血流灌注減少,、雙腎囊腫,。乳腺彩超示右側(cè)乳腺囊性病灶。

7月20日胸部CT示雙肺多發(fā)結(jié)片影,，部分內(nèi)可見厚壁空洞,，多考慮為感染性病變；雙側(cè)胸膜增厚,，局部粘連,；縱隔及雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)增多，部分增大（圖1）,。

【圖1】2015-7-20胸部CT：雙肺多發(fā)結(jié)片影,，部分（右上葉、左舌葉）可見厚壁空洞,。

7月24日行經(jīng)纖支鏡肺穿刺活檢檢查,，纖支鏡內(nèi)鏡所見：喉、氣管,、隆突可見大量污垢樣壞死物附壁,，生理鹽水沖洗后不能吸出。雙側(cè)支氣管管腔亦可見少許污垢樣壞死物附壁,，（圖2）,。

【圖2】纖維支氣管鏡鏡下所見：聲門、氣管,、隆突可見大量污垢樣壞死物附壁,，支氣管鏡負(fù)壓不能完全吸出。左右支氣管管腔通暢,。

纖支鏡病理結(jié)果：（肺右上葉前段組織）肺組織呈慢性炎癥改變,，周圍可見少許菌絲及真菌菌團(tuán)，考慮曲菌感染（圖3）,。

【圖3】纖支鏡病理結(jié)果：（肺右上葉前段組織）肺組織呈慢性炎癥改變,，周圍可見少許菌絲及真菌菌團(tuán)，考慮曲菌感染,。

入院后首先給予美羅培南0.5 g q6h聯(lián)合莫西沙星0.4 g qd抗感染治療,，靜脈注射甲基強(qiáng)的松20 mg qd?；颊卟∏闊o明顯好轉(zhuǎn)（胸悶,、胸痛,、氣促、咳嗽等癥狀及痰量及性狀未見明顯改善,，白細(xì)胞無明顯下降）,。

7月21日及7月22日痰檢出煙曲霉。遂予卡泊芬凈 50 mg qd抗真菌治療,，增加甲基強(qiáng)的松劑量至40 mg qd,，并靜脈丙種球蛋白治療。

7月24日行經(jīng)纖支鏡肺活檢檢查,，術(shù)后患者出現(xiàn)右側(cè)胸悶,、胸痛、氣急癥狀不能緩解,，氧飽和度波動在88%左右，胸部聽診提示右肺呼吸音低,。急查床邊胸片證實存在氣胸,。行胸腔閉式引流術(shù)后患者胸悶癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

7月27日痰培養(yǎng)出鮑曼不動桿菌（MDR）,，銅綠假單胞菌（PDR）,。7月27日肺組織活檢結(jié)果提示肺組織可見真菌菌絲，曲霉感染,。遂加用伏立康唑200 mg q12h聯(lián)合卡泊芬凈抗真菌治療,。

7月31日復(fù)查胸部CT提示：雙肺改變，考慮為感染性病變,，真菌感染可能,，與前片比較，空洞增大增多,，部分斑片影減?。挥覀?cè)少量氣胸,；雙側(cè)頸部,、胸壁及縱隔廣泛積氣；雙側(cè)胸膜增厚,，局部粘連,；縱隔及雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)增多，部分增大（圖4）

【圖4】2015-7-31胸部CT：雙肺多發(fā)結(jié)片影,，較前片（2015-7-20）部分縮小,，可見厚壁空洞，較前片增多增大

復(fù)查血常規(guī)正常范圍,，腎功能示尿素 14.40 mmol/L,，肌酐 202 umol/L,，尿酸 426.4 umol/L。C反應(yīng)蛋白 57.6 mg/L,，降鈣素原 0.37 ng/mL,，血沉 44 mm/H。NT-proBNP 3716 pg/mL,?？偯庖咔虻鞍譋 435.70 Iu/mL。經(jīng)過上述治療患者胸悶,、胸痛,、氣促等癥狀有所緩解。8月3日患者要求回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療,，自動出院,。

隨訪一周患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院因感染未控制、呼吸衰竭死亡,。

曲霉菌是一種常見的真菌,，包括煙曲霉、黃曲霉,、黑曲霉,、土曲霉等。大部分人群吸入曲霉菌孢子無任何癥狀及體征,，只有少部分人會發(fā)展為肺曲霉菌病,。肺曲霉病主要由煙曲霉引起，疾病的發(fā)展由真菌和宿主之間的相互作用所決定,，很大程度上取決于患者的免疫狀態(tài),。對于免疫亢進(jìn)患者，變應(yīng)性支氣管肺曲霉病,、外源性過敏性肺泡炎較常見,。慢性肺曲霉病主要發(fā)生在有慢性肺病的患者中,，可無免疫缺陷或伴隨輕度免疫缺陷。侵襲性肺曲霉病常見于免疫損傷/缺陷的患者,，包括中性粒細(xì)胞減少患者（造血干細(xì)胞移植患者,、正在接受化療的患者）和日益增加的非中性粒細(xì)胞減少患者（使用糖皮質(zhì)激素治療的患者、肺移植患者,、危重癥患者,、應(yīng)用多種廣譜抗生素、肝衰竭,、腎功能衰竭,、艾滋病患者等）[3]。

近三十年來,，隨著化療藥物,、免疫抑制劑、廣譜抗生素的廣泛使用,，以及器官移植的開展,，侵襲性肺曲霉病的發(fā)病率逐年增加。[4]法蘭克福歌德醫(yī)院的流行病學(xué)調(diào)查顯示從1978年到1992年,，侵襲性肺曲霉的發(fā)病率從0.4%增至3.1%，[5]而1993年至2005年發(fā)病率由~4.2%增至~5.5%,。[6]活檢結(jié)果顯示侵襲性肺曲霉病在所有真菌感染中所占的比例也從17%增至60%,。

侵襲性肺曲霉病臨床癥狀無特異性，可表現(xiàn)為發(fā)熱,、咳嗽,、咳痰、咯血,、呼吸困難,，抗生素治療無反應(yīng)等。[7]非中性粒細(xì)胞減少患者早期表現(xiàn)不典型,，較少出現(xiàn)發(fā)熱,。本例患者早期即表現(xiàn)為咳嗽、咳痰,、發(fā)熱,，逐漸出現(xiàn)胸悶呼吸困難，抗生素治療無效,，應(yīng)高度警惕肺曲霉菌感染,。

侵襲性肺曲霉病的早期CT的特征性表現(xiàn)是暈輪征。曲霉菌侵犯血管,，引起出血性梗死,，與結(jié)節(jié)中心性壞死組成暈輪征,。[8]此外，近年來研究者提出的反暈輪征也是侵襲性肺曲霉病的一種早期CT表現(xiàn),，以HRCT所示周圍較高密度實變影環(huán)繞中央磨玻璃樣影為特征,，[9]多見于接合菌病（毛霉菌感染）,。無中性粒細(xì)胞減少的侵襲性肺曲霉病通常無血管累及,，可形成化膿性肉芽腫性炎癥或炎癥性壞死，CT表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的結(jié)節(jié)影或結(jié)片影,。疾病晚期,，結(jié)節(jié)周圍組織壞死、液化形成含氣空腔,，表現(xiàn)為典型的新月空氣征,。[10]無中性粒細(xì)胞減少的侵襲性肺曲霉感染往往缺乏典型的癥狀和影像學(xué)改變，病情進(jìn)展相對緩慢（通常需要數(shù)周）,，導(dǎo)致診斷比較困難,，延誤治療的幾率顯著增加。本例患者有激素使用,、肝功能不良,、腎功能不全、應(yīng)用多種抗生素等高危因素,，且血總Ig E明顯升高,，結(jié)合患者的癥狀體征及入院后胸部CT影像，在痰檢和肺組織病理未果的情況下,，亦應(yīng)高度懷疑侵襲性肺曲霉病,。

臨床表現(xiàn)及影像學(xué)的特征有一定的時間性且沒有任何一種征象可以同時具備較高的靈敏度和特異度，[11]確診仍有賴于真菌培養(yǎng)或組織病理學(xué)檢查,。此外,，實驗室檢查還包括血標(biāo)本和BALF標(biāo)本中曲霉菌的免疫學(xué)（GM和G實驗）和分子生物學(xué)檢測（PCR法），兩種方法的敏感度及特異度相當(dāng),。[12]研究證實,，BALF GM 試驗對于非中性粒細(xì)胞減少患者敏感度較高，而血清GM 試驗的敏感度較低,。[13]進(jìn)行多個檢測可以增加診斷的敏感度,，但是不會改善特異性。本例患者2次檢痰提示煙曲霉,，纖支鏡病理結(jié)果顯示肺組織周圍可見少許菌絲及真菌菌團(tuán),，考慮曲霉菌，侵襲性肺曲霉菌病的診斷明確。

侵襲性肺曲霉病進(jìn)展迅速,，且往往是致命的,。因此，一旦懷疑侵襲性肺真菌病,，盡管診斷依據(jù)不夠成分,，應(yīng)開始經(jīng)驗性抗真菌治療，首選靜脈用藥,。目前為止,，傳統(tǒng)的兩性霉素B（amphotericin B）及伏立康唑（voriconazole）是侵襲性肺曲霉病的一線用藥。伏立康唑能顯著改善侵襲性肺曲霉病患者的預(yù)后,。由于兩者的肝腎毒性,，患者合并肝、腎功能衰竭時需權(quán)衡利弊,，謹(jǐn)慎使用,。使用伏立康唑需密切監(jiān)測血藥濃度，同時關(guān)注藥物間的相互作用,。非中性粒細(xì)胞減少的 IA 患者的療程至少 12 周,，可通過 CT 隨訪了解病變情況，同時結(jié)合免疫抑制 / 缺陷情況來決定療程長短,?？ú捶覂簦╟aspofungin）和米卡芬凈（micafungin）屬于棘白菌素類抗真菌藥物,，治療耐受性良好,，為部分患者提供了新的選擇,，但目前仍然是侵襲性肺曲霉病的二線治療方案，作為其他藥物治療失敗的補(bǔ)救藥物,。本病例中患者有激素使用史，以發(fā)熱及呼吸困難,，咳嗽咳痰為主要癥狀,，胸部CT提示雙肺多發(fā)結(jié)片影，部分內(nèi)可見厚壁空洞,。因存在肝腎功能不全,，開始給予卡泊芬凈（50mg qd）經(jīng)驗性抗真菌治療。在患者纖支鏡肺活檢提示曲霉感染時,，立即給予伏立康唑（0.2g,，q12h）聯(lián)合治療，同時甲基強(qiáng)的松龍等對癥,、支持等治療,，患者一般狀況稍有所好轉(zhuǎn)，遂要求回當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療,。

本例患者曲霉菌不僅侵襲肺臟,，而且累及大氣道和聲門,。導(dǎo)致患者聲嘶和呼吸困難。聲門曲霉病發(fā)病率低,，在免疫功能正常病人中非常罕見[14-16],，多與吸入性激素和細(xì)胞毒性藥物的使用相關(guān)。大氣道也是曲霉菌感染的少見部位,，僅占呼吸系統(tǒng)曲霉菌病的7%左右,。[17]侵襲性氣道曲霉菌病預(yù)后差，病死率高,，早期診斷及治療至關(guān)重要,。

然而，由于病例罕見且缺少長期隨訪資料,，目前聲門及大氣道曲霉菌感染的治療經(jīng)驗尚不充分,。停止局部激素使用（比如吸入性激素），行手術(shù)治療（偽膜清理術(shù),、喉囊腫切除,、激光燒灼術(shù)等）聯(lián)合抗真菌藥物治療聲門曲霉菌感染可以獲得良好的效果。[18]喉曲霉感染的抗真菌治療包括局部及全身治療,，兩性霉素含片（10 mg,，qid）被證實有效，兩性霉素漱口水可作為術(shù)后的輔助治療,。全身治療可選用兩性霉素及唑類藥物,，口服唑類可作為靜脈兩性霉素治療的后續(xù)輔助治療，療程一般為21-28天,，根據(jù)患者的免疫功能及病史調(diào)整,。[16,19] 部分專家認(rèn)為相比于酮康唑（ketoconazole）和兩性霉素B，伊曲康唑（itraconazole）的副作用小,，預(yù)后好,。15侵襲性氣管曲霉菌感染可采用手術(shù)（氣管切開、支架植入）聯(lián)合伏立康唑（1-4 mg/l）治療,。[20,21]

侵襲性肺曲霉病患者預(yù)后差,，病死率極高。研究顯示BAFL標(biāo)本GM試驗結(jié)果可以作為判斷患者預(yù)后的指標(biāo),，GM指數(shù)≥2.0反映患者預(yù)后較差的靈敏度和特異度分別是100%和77%,。[22] 本例患者侵襲性肺曲霉病的診斷及治療及時有效，但因病情兇險,，患者要求回當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療,，隨訪患者死亡。從病例中我們學(xué)到侵襲性肺曲霉病的經(jīng)驗性治療非常重要，從疑診,、臨床診斷到確診,，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征,、多種檢測結(jié)果,，經(jīng)過合理的分析和判斷，才能有效的減少漏診率和誤診率,，對我們?nèi)蘸蟮呐R床工作有一定的指導(dǎo)意義,。