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本文刊登于《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》2019年11期1278-1281頁(yè) 作者：龔子元,，俞梅，沈鏗,，楊佳欣,，曹冬焱 基金項(xiàng)目：北京市科技計(jì)劃項(xiàng)目（D151100001915004） 作者單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730 通訊作者：曹冬焱,，電子信箱：[email protected] 宮頸原位腺癌（adenocarcinoma in situ,，AIS）是指局限于宮頸內(nèi)膜上皮層及其隱窩范圍內(nèi)，并且未穿透基底膜向深部侵犯的腺癌,，也稱(chēng)宮頸高級(jí)別腺上皮內(nèi)病變（high grade cervical glandular intraepithelial neoplasia,，HGCGIN），是宮頸腺癌唯一已知的癌前病變,。隨著近年來(lái)宮頸癌篩查的普及和宮頸癌疫苗的推廣,，全球范圍內(nèi)宮頸癌的發(fā)病率呈逐年下降的趨勢(shì)，不過(guò)宮頸腺癌所占比例增加,，AIS的發(fā)病率逐年升高,。由于病灶隱匿、現(xiàn)有篩查方法不敏感,、臨床表現(xiàn)不典型,，并且年輕患者多有保留生育的意愿，AIS的診斷和治療一直存在諸多困難和挑戰(zhàn),。本文就AIS診治的研究進(jìn)展綜述如下,。AIS平均診斷年齡為35～40歲,，其病變多數(shù)為單發(fā)病灶，與轉(zhuǎn)化區(qū)相鄰,，常深入宮頸管的深部,，約有6.3%～17%的病變可以呈多灶性、跳躍性改變,。近60%的AIS合并有宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia,，CIN） 。大多數(shù)AIS患者沒(méi)有癥狀,，少數(shù)患者表現(xiàn)為異常陰道流血及排液,。 典型的AIS細(xì)胞排列成群或帶狀，表現(xiàn)為花環(huán)狀,、羽毛狀,、擁擠狀和（或）細(xì)胞邊界不清的分層狀特征。然而,，由于病變位于宮頸管內(nèi),，且病理科醫(yī)生對(duì)于腺上皮異常的診斷往往經(jīng)驗(yàn)不足，細(xì)胞學(xué)診斷AIS的準(zhǔn)確率僅50%左右,，假陰性率高達(dá)3.8%～11.7%,，容易造成臨床的漏診。宮頸腺癌及AIS的發(fā)生與人乳頭瘤病毒（human papilloma virus,，HPV）密切相關(guān),，95%～100%的AIS患者HPV陽(yáng)性，其中HPV16,、18和45為最常見(jiàn)的HPV亞型,，應(yīng)用HC2 HPV DNA檢測(cè)診斷AIS及以上病變的敏感度可達(dá)88%。若宮頸細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腺細(xì)胞異常,，除明確提示腺細(xì)胞來(lái)源于子宮內(nèi)膜以外,，其他均需及時(shí)轉(zhuǎn)診陰道鏡。2017年美國(guó)陰道鏡和子宮頸病理學(xué)會(huì)（the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology,，ASCCP）的陰道鏡標(biāo)準(zhǔn)提出,，當(dāng)細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果是非典型腺上皮細(xì)胞（atypical glandular cells，AGC）,、HPV16或18陽(yáng)性,，或陰道鏡檢查宮頸呈輕度或半透明的醋酸白改變（即在視覺(jué)上考慮為鱗狀上皮化生或低度病變）時(shí)，即應(yīng)在陰道鏡下進(jìn)行活檢,。國(guó)內(nèi)學(xué)者多推薦同時(shí)行宮頸管搔刮（endocervical curettage,，ECC），在英國(guó)等國(guó)家對(duì)此尚存爭(zhēng)議。不過(guò),，AIS病變隱匿或位于宮頸管內(nèi),，且在陰道鏡下的表現(xiàn)缺少特征性，陰道鏡下活檢常難以準(zhǔn)確取材,。因此,，即使結(jié)合細(xì)胞學(xué)、陰道鏡,、宮頸多點(diǎn)活檢及ECC的病理,，AIS診斷的敏感度也僅可達(dá)60%。除了容易漏診之外,，AIS與腺癌在診斷上也常混淆,，部分患者錐切后方能確診,。Jordan等回顧性分析了105例AIS與宮頸早期腺癌病例，經(jīng)活檢提示的46例AIS行宮頸錐切術(shù)病理確診后仍有29%為浸潤(rùn)性腺癌,。2012年ASCCP指南建議：（1）對(duì)細(xì)胞學(xué)提示AGC的患者,，若陰道鏡檢查未見(jiàn)病變，建議6個(gè)月后復(fù)查細(xì)胞學(xué)或細(xì)胞學(xué)+HPV聯(lián)合篩查,。（2）對(duì)于細(xì)胞學(xué)提示AGC-傾向腫瘤及AIS,、反復(fù)腺細(xì)胞異常/宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變、有明顯陰道排液或桶狀宮頸的患者,，即使陰道鏡活檢及ECC未發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)癌證據(jù),，也應(yīng)建議行診斷性錐切術(shù)。（3）年齡＞35歲或臨床癥狀提示有子宮內(nèi)膜病變可能的患者還應(yīng)考慮行子宮內(nèi)膜活檢,。2017年中國(guó)宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問(wèn)題專(zhuān)家共識(shí)將單純HPV16和HPV18陽(yáng)性列入轉(zhuǎn)診陰道鏡指征,，對(duì)提高宮頸腺癌及癌前病變檢出率可能有一定幫助。總之,，AIS的診斷比較困難：需要結(jié)合患者病史,、查體、宮頸細(xì)胞學(xué),、HPV檢測(cè),、陰道鏡以及鏡下多點(diǎn)活檢，必要時(shí)行ECC和子宮內(nèi)膜活檢,，最終有賴(lài)于診斷性錐切術(shù)的病理確診,。AIS經(jīng)常延伸至宮頸管內(nèi)，且部分病變呈多中心性和不連續(xù)性,，因此,，子宮切除術(shù)一直以來(lái)是無(wú)生育要求AIS患者治療的首選。近年來(lái)，隨著發(fā)病趨于年輕,、有保留生育意愿患者的增多,，宮頸錐切術(shù)逐漸成為有生育要求AIS患者的替代治療方法，其可行性和安全性已經(jīng)得到高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持和驗(yàn)證,。目前,，關(guān)于AIS患者的治療，爭(zhēng)議的焦點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面,。3.1 保留生育功能治療的選擇與結(jié)局 宮頸錐切術(shù)包括冷刀錐切術(shù)和宮頸環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excisional procedure,，LEEP），其不僅是診斷AIS的重要手段,，也是AIS患者保留生育功能的治療方法,。由于可達(dá)到更大、更深的切除范圍,，并且對(duì)切緣的影響更小,，宮頸冷刀錐切被視為AIS保守治療的首選術(shù)式。系統(tǒng)性回顧及Meta分析數(shù)據(jù)表明,，雖然LEEP術(shù)后AIS患者的切緣陽(yáng)性率44%顯著高于冷刀錐切的29%（RR=1.55,，95%CI 1.34～1.80，P<0.01）,，但兩者術(shù)后的病變殘留率（分別為 9.1%,、11.0%，RR=1.02,，95%CI 0.60～1.72,，P=0.95）與復(fù)發(fā)率（分別為 7.0%、5.6%,，RR=1.13,，95%CI 0.46～2.79，P=0.79）比較均無(wú)顯著性差異,。隨著手術(shù)技術(shù)的提高,，有學(xué)者提出LEEP甚至可以達(dá)到與冷刀錐切相當(dāng)?shù)那芯夑幮月剩⑶姨ツぴ缙?、早產(chǎn)等產(chǎn)科合并癥的發(fā)生率更低,，有生育要求的AIS患者可考慮首選LEEP術(shù)。2012年ASCCP指南提出：AIS患者可選擇冷刀錐切或LEEP手術(shù),，但應(yīng)保證標(biāo)本的完整性及切緣病理情況可判斷,。手術(shù)應(yīng)按3型轉(zhuǎn)化區(qū)類(lèi)型切除，設(shè)計(jì)成窄長(zhǎng)錐形并延伸至宮頸內(nèi)口,，切除深度應(yīng)達(dá)15～25mm,，而對(duì)于年輕,、轉(zhuǎn)化區(qū)1型或2型的AIS，英國(guó)指南推薦錐切的切除深度可在鱗柱交界上至少1cm,，目的是盡可能完整地切除病灶,，又要盡可能地保留宮頸以減少妊娠并發(fā)癥。Baalbergen等共納入35項(xiàng)研究的系統(tǒng)性綜述顯示：行LEEP或冷刀錐切術(shù)后切緣陰性的AIS患者,，在再次錐切或子宮切除術(shù)中有16.5%的患者存在病變殘留,，0.6%的患者發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)癌，盡管有3%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及不到1%的癌變率,，但鑒于這些風(fēng)險(xiǎn)不高,，保守治療安全可行，尤其是對(duì)于希望保留生育功能的女性,。目前,，對(duì)于AIS保守治療術(shù)后妊娠情況報(bào)道的不多。一項(xiàng)包括101例AIS保守治療患者平均隨訪52個(gè)月的回顧性研究顯示：共有35例患者49次成功妊娠,，其中3次為選擇性終止妊娠,，其余46次妊娠有35次足月分娩，8次早期自然流產(chǎn),，3次早產(chǎn)。Bai等的回顧性研究分析了保守治療達(dá)切緣陰性的AIS患者,，共16例希望生育,，其中8例（50%）成功妊娠，7例足月分娩（87.5%）,。 對(duì)于行宮頸錐切術(shù)達(dá)陰性切緣的保留生育功能的AIS患者,，有文獻(xiàn)及指南建議完成生育后切除子宮，但目前仍然存在爭(zhēng)議,。澳大利亞宮頸癌篩查指南明確指出,，對(duì)于行保守治療的AIS患者，如果已達(dá)陰性切緣,，并不推薦行子宮全切術(shù)作為根治性的治療方案,，ASCCP及國(guó)內(nèi)指南對(duì)于行保守治療完成生育后的AIS患者也沒(méi)有切除子宮的建議。3.2 切緣陽(yáng)性的意義及處理 切緣狀態(tài)是預(yù)測(cè)AIS病變殘留,、復(fù)發(fā)及癌變最有價(jià)值的臨床指標(biāo),。宮頸錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性的定義為：錐切標(biāo)本切緣可見(jiàn)病變或鱗狀上皮內(nèi)病變距離切緣＜1mm，然而AIS切緣陽(yáng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未統(tǒng)一,。Salani等對(duì)1278例AIS行錐切術(shù)后的Meta分析統(tǒng)計(jì)顯示：切緣陽(yáng)性者病變殘留的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于切緣陰性者（分別為52.8%,、20.3%，OR=4.01,，95%CI 2.62～6.33,，P＜0.001），復(fù)發(fā)率也顯著升高（分別為19.4%、2.6%,，OR=2.48,，95%CI 1.05～6.22，P＜0.01）,，切緣陽(yáng)性者在再次手術(shù)中發(fā)現(xiàn)或進(jìn)展為浸潤(rùn)性宮頸腺癌的概率為5.2%,，切緣陰性組為0.7%。一項(xiàng)澳大利亞的回顧性研究納入了298例行保守手術(shù)的AIS患者,，發(fā)現(xiàn)病變持續(xù)或復(fù)發(fā)的高危因素包括年齡＞30歲,、內(nèi)切緣陽(yáng)性、單純的原位腺癌病灶或病灶＞8mm,，但是外口切緣陽(yáng)性并非高危因素,。Tierney等分析了78例行宮頸錐切術(shù)的AIS患者，認(rèn)為內(nèi)切緣陽(yáng)性和ECC陽(yáng)性是病變殘留的高危因素（P＜0.01）,，內(nèi)切緣及ECC均陽(yáng)性的患者病灶殘留的概率高達(dá)92%,，其中12%～17%為浸潤(rùn)癌，提示對(duì)于內(nèi)切緣及ECC陽(yáng)性的AIS患者應(yīng)給予更密切的關(guān)注,。 對(duì)于行宮頸錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性的AIS患者如何選擇治療方案,，目前，臨床意見(jiàn)尚不統(tǒng)一,。指南推薦有保留生育意愿的患者應(yīng)該行再次錐切術(shù),，或者6個(gè)月后行宮頸細(xì)胞學(xué)+HPV檢測(cè)+陰道鏡檢查+ECC重新評(píng)估也是可以接受的方案。對(duì)于沒(méi)有生育要求的患者,，應(yīng)考慮行子宮切除術(shù),，但基于切除子宮術(shù)中有發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)癌的風(fēng)險(xiǎn)，有學(xué)者提出應(yīng)行再次錐切至切緣陰性除外浸潤(rùn)癌后方可行子宮切除術(shù),。對(duì)于AIS患者,，無(wú)論已行子宮切除術(shù)或行保守性的宮頸錐切術(shù)，均應(yīng)強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格長(zhǎng)期的隨診,，并應(yīng)充分告知患者保守治療后復(fù)發(fā)及進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),，隨訪時(shí)限應(yīng)至少持續(xù)20年。文獻(xiàn)表明,，對(duì)于保守治療術(shù)后半年初次隨訪的患者,，聯(lián)合高危型HPV檢測(cè)和細(xì)胞學(xué)診斷復(fù)發(fā)/持續(xù)性AIS的敏感度可達(dá)90%，1年后2次隨訪這一比例可達(dá)100%,。英國(guó)宮頸癌篩查及陰道鏡管理指南推薦,，AIS保守治療術(shù)后應(yīng)6個(gè)月復(fù)查細(xì)胞學(xué)（必須含有宮頸管細(xì)胞）和高危型HPV檢測(cè)，若結(jié)果陰性,，12個(gè)月后再次聯(lián)合篩查,，若仍均為陰性,，可3年后重復(fù)聯(lián)合篩查。國(guó)內(nèi)專(zhuān)家共識(shí)建議：AIS保守治療術(shù)后6個(gè)月應(yīng)隨訪細(xì)胞學(xué)聯(lián)合HPV檢測(cè),、陰道鏡檢查及ECC,，若發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)轉(zhuǎn)診治療，如陰性建議長(zhǎng)期隨訪,。綜上所述,，AIS是宮頸腺癌的癌前病變，發(fā)病率呈上升趨勢(shì),。診斷應(yīng)結(jié)合患者病史,、查體、宮頸細(xì)胞學(xué),、高危HPV檢測(cè),、陰道鏡檢查以及鏡下多點(diǎn)活檢，必要時(shí)行宮頸管搔刮和子宮內(nèi)膜活檢,，最終有賴(lài)于診斷性錐切術(shù)的病理確診,。無(wú)生育要求的AIS患者建議行子宮全切術(shù)，對(duì)于有保留生育要求的患者,，充分評(píng)估后可行LEEP術(shù)或冷刀錐切術(shù),，但是應(yīng)達(dá)到陰性切緣，完成生育后可以考慮行子宮切除術(shù),。無(wú)論行子宮切除術(shù)或行宮頸錐切術(shù),，AIS患者術(shù)后均建議細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢測(cè)，嚴(yán)格長(zhǎng)期的隨診至關(guān)重要,。（參考文獻(xiàn)略）
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