目前越來越多的靶向治療藥物用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療，晚期 NSCLC 患者的生存期和生存質(zhì)量得到顯著提高,。但對于一線,、二線化療失敗和 EGFR/ALK 靶向治療耐藥的患者，目前尚未有標(biāo)準(zhǔn)治療方案,。

　　安羅替尼(Anlotinib)-新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑

　　安羅替尼(?？删S)是一種口服的新型小分子多靶點(diǎn)TKI，可強(qiáng)效抑制VEGFR,、PDGFR,、FGFR和c-Kit等多個靶點(diǎn)，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用,。

　　安羅替尼三線及以上治療晚期NSCLC的III期臨床研究ALTER0303證實：EGFR敏感性突變陽性或陰性的患者都能從安羅替尼的治療中獲得OS和PFS的雙重獲益,。此外，安羅替尼顯示了良好的安全性,，不良事件發(fā)生率與對照組相似,。

　　實驗設(shè)計：

　　ALTER0303研究共納入了437例既往至少接受過兩次系統(tǒng)性化療方案治療的IIIB/IV期NSCLC患者，隨機(jī)接受安羅替尼(n=294)或安慰劑(n=143)治療,，直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性,。

　　實驗結(jié)果：

　　安羅替尼(Anlotinib)單藥能夠顯著延長中位OS和PFS,，OS延長3.3個月(9.6 vs 6.3個月; HR=0.68; 95%CI, 0.54-0.87; p=0.0018);PFS延長4.0個月(5.4 vs 1.4個月; HR=0.25; 95%CI, 0.19-0.31; p<0.0001)。EGFR亞組分析顯示,，EGFR敏感性突變陽性或陰性的患者都能從安羅替尼的治療中獲得OS和PFS的雙重獲益,。此外，安羅替尼顯示了良好的安全性,，不良事件發(fā)生率與對照組相似,。

　　安羅替尼兩大獨(dú)有優(yōu)勢

　　1、抑制多靶點(diǎn):VEGFR,、PDGFR,、FGFR、c-Kit 等

　　安羅替尼(?？删S)是一種多靶點(diǎn)藥物：

　?、偎槍Φ氖悄[瘤細(xì)胞本身的幾條致命通路——針對驅(qū)動基因通路,，將它們都一一封閉,。

　　②抑制腫瘤細(xì)胞,，又抑制腫瘤血管生成：因為單單壓制腫瘤生長,，腫瘤細(xì)胞會分泌一些拯救自己的因子，造成血管網(wǎng)密集的補(bǔ)償,，這樣腫瘤得到供血后,，它就瘋狂的再增殖起來，形成耐藥腫瘤,。

　?、鄯忾]血管靶向：抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體如 VEGFR、PDGFR,、FGFR 等,。這三個酪氨酸激酶受體及相應(yīng)的配體在血管生成過程中發(fā)揮了重要作用：VEGF 能讓細(xì)胞增殖，F(xiàn)GF 和 PDGF 讓血管內(nèi)皮細(xì)胞趨化運(yùn)動到腫瘤附近去,、形成新生血管,，讓血管的周細(xì)胞去覆蓋，形成一個血管的完整結(jié)構(gòu),。

　　2,、給藥方式:連 2 停 1(結(jié)合藥代動力學(xué)特點(diǎn))

　　在試驗過程中，我們發(fā)現(xiàn)這個藥物的血藥達(dá)峰時間是在給藥后 4 到 11 個小時,，半衰期大概是 90 個小時左右,，連兩周停一周這種給藥方式可使血藥濃度穩(wěn)定維持在治療窗之內(nèi)。

　　試驗證明我們采用該給藥方案的治療是既安全又有效的,，特別是對于三線患者而言,，連用 2 周,，停用一周的給藥方式耐受性更好，并且安羅替尼是口服藥物,，使用方便,，可提高患者生活質(zhì)量，同時無顯著性毒性,。

　　肺癌患者使用前需注意的2個問題

　　1,、哪些患者能夠從鹽酸安羅替尼膠囊治療中獲益

　　根據(jù)患者是否攜帶驅(qū)動基因，晚期NSCLC可分為驅(qū)動基因陽性的NSCLC(包括EGFR突變,，ALK或ROS1融合基因陽性等)和驅(qū)動基因陰性的NSCLC(可細(xì)分為鱗癌和非鱗癌),。

　　對于EGFR突變的晚期NSCLC，一線治療首選EGFR TKI,，耐藥后可根據(jù)患者的耐藥模式選擇后續(xù)治療,，如為快速進(jìn)展的患者，應(yīng)進(jìn)行T790M突變檢測,，T790M陽性患者可選用奧希替尼或含鉑雙藥化療,，T790M陰性的患者可選擇含鉑雙藥化療。EGFR突變的晚期NSCLC,，若PS評分為0-2分,，三線治療推薦單藥化療。

　　ALK或ROS1重排的患者,，一線治療首選ALK抑制劑克唑替尼，克唑替尼耐藥后可根據(jù)患者的耐藥模式進(jìn)行選擇,，快速耐藥的患者可以選擇含鉑雙藥化療,。對于ALK或ROS1融合基因陽性的晚期NSCLC的三線治療，目前指南尚無標(biāo)準(zhǔn)推薦,。

　　對于無驅(qū)動基因的晚期非鱗NSCLC,，PS評分0-1分的患者，一線治療可選用含鉑雙藥化療,，或聯(lián)合貝伐珠單抗治療,，PS評分2分的患者，可考慮單藥化療,。二線治療上,，若PS評分為0-2分，推薦單藥化療;三線治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案可選,，推薦最佳支持治療,。

　　對于無驅(qū)動基因的晚期鱗癌患者，治療方案上大致相當(dāng),，一線治療可選用含鉑雙藥化療,，二線治療若患者PS評分為0-2分,，推薦單藥化療;三線治療無標(biāo)準(zhǔn)方案。

　　綜上可知,，目前對于晚期NSCLC的三線治療,，大多數(shù)患者無標(biāo)準(zhǔn)方案推薦。安羅替尼(Anlotinib)用于晚期NSCLC三線及以上治療的III期臨床研究ALTER0303取得了OS和PFS的雙陽性結(jié)果,，值得嘗試,。

　　2、有沒有合適的biomarker

　　尋找有效的biomarker工作從2006年開始,，首先避開了復(fù)雜紛亂的上游因子,，因為治療不當(dāng)或治療不足量，多種促血管生成因子被激活分泌,，血管內(nèi)皮細(xì)胞集中到腫瘤附近,，形成新的腫瘤血管網(wǎng)。內(nèi)皮細(xì)胞靠近下游且最貼近臨床,，經(jīng)過兩三年的摸索,，已形成成熟的檢測辦法，且得到國內(nèi)外專家的證實,。

　　臨床案例

　　X先生,，被診斷為肺癌，初診基因檢測是 EGFR 陽性的,，但用了一代 EGFR-TKI 后并沒有起效,，而且進(jìn)展很快，換了 2 套化療方案都沒控制住,。幸運(yùn)的是,，他的狀況恰好符合安羅替尼臨床試驗的入組標(biāo)準(zhǔn)。

　　在接受治療后,，隨后的幾次影像復(fù)查中,，X先生的肺部腫塊出現(xiàn)了明顯的縮小，到最近一次復(fù)查時,，腫塊甚至已經(jīng)接近消失,，并且沒有明顯的不良反應(yīng)。

　　?？删S(安羅替尼)價格

　　12mg*7片/盒/3409元

　　?？删S(安羅替尼)說明書

　　福可維(安羅替尼)藥品名稱

　　通用名稱：安羅替尼,、鹽酸安羅替尼膠囊

　　商品名稱：?？删S

　　英文名稱：Anlotinib、Anlotinib Hydrochloride Capsules

　　漢語拼音：Yansuan Anluotini Jiaonang

　　福可維(安羅替尼)成份

　　本品活性成份為鹽酸安羅替尼,。

　　化學(xué)名稱：1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]環(huán)丙胺二鹽酸鹽

　　化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

　　分子式：C23H22FN3O3·2HCl

　　分子量：480.3

　　?？删S(安羅替尼)性狀：

　　本品內(nèi)容物為白色或類白色粉末或顆粒。

　　?？删S(安羅替尼)適應(yīng)癥

　　本品單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療,。對于存在表皮生長因子受體(EGFR)基因突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的患者，在開始本品治療前應(yīng)接受相應(yīng)的靶向藥物治療后進(jìn)展,、且至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā),。

　　福可維(安羅替尼)規(guī)格

　　(1)8mg;

　　(2)10mg;

　　(3)12mg(按C23H22FN3O3計),。

　　?？删S(安羅替尼)用法用量

　　本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗醫(yī)生的指導(dǎo)下使用

　　(1)推薦劑量及服用方法：

　　鹽酸安羅替尼的推薦劑量為每次12mg，每日1次,，早餐前口服,。連續(xù)服藥2周，停藥1周,，即3周(21天)為一個療程,，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，用藥期間如出現(xiàn)漏服,。確認(rèn)距下次用藥時間短于12小時,，則不再補(bǔ)服。

　　2)劑量調(diào)整

　　本品使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng),，并根據(jù)不良反應(yīng)情況進(jìn)行調(diào)整以使患者能夠耐受治療,。本品所致的不良反應(yīng)可通過對癥治療，暫停用藥和/或調(diào)整劑量等方式處理,，根據(jù)不良反應(yīng)程度,，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量：

　　　　①第一次調(diào)整劑量：10mg,，每日一次，連服2周,，停藥1周：

　　　?、诘诙握{(diào)整劑量：8mg，每日一次,，連服2周,，停藥藥1周(關(guān)于劑量量調(diào)整方法請參考表1～表2及[注意事項])，如8mg劑量仍無法耐受,，則永久停藥,。

　　發(fā)生非出血的不良反應(yīng)時，首先應(yīng)參照表1的總原則進(jìn)行劑量調(diào)整，當(dāng)發(fā)生出血的不良反應(yīng)時則參照表2進(jìn)行劑量調(diào)整,。

　　?？删S(安羅替尼)儲藏

　　遮光，密閉,，在25℃以下保存,。

　　福可維(安羅替尼)包裝

　　聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片和藥用鋁箔包裝,，7粒/板,、14粒/板;1板/盒、2板/盒,、4板/盒或8板/盒,。

　　福可維(安羅替尼)有效期

　　18個月

　　?？删S(安羅替尼)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

　　國家食品藥品監(jiān)督管理總局標(biāo)準(zhǔn)YBH00802018

　　?？删S(安羅替尼)批準(zhǔn)文號

　　(1)8mg：國藥準(zhǔn)字H20180002

　　(2)10mg：國藥準(zhǔn)字H20180003

　　(3)12mg：國藥準(zhǔn)字H20180004

　　福可維(安羅替尼)生產(chǎn)廠家

　　企業(yè)名稱：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司(國產(chǎn))

　　生產(chǎn)地址：江蘇省連云港市新浦區(qū)巨龍北路8號

　　鹽酸安羅替尼膠囊功效

　　鹽酸安羅替尼膠囊是正大天晴藥業(yè)集團(tuán)自主研發(fā)的抗腫瘤1.1類新藥,。鹽酸安羅替尼膠囊單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療,。

　　對于存在表皮生長因子受體(EGFR)基因突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的患者，在開始本品治療前應(yīng)接受相應(yīng)的靶向藥物治療后進(jìn)展,、且至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā),。

　　鹽酸安羅替尼是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制VEGFR,、PDGFR,、FGFR、c-Kit等激酶,，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用,。

　　安羅替尼副作用

　　安羅替尼最常見的副作用是高血壓，也可以出現(xiàn)手足的皮膚的反應(yīng),，很多患者反應(yīng)可能會出現(xiàn)脫皮的現(xiàn)象,。有些患者可以出現(xiàn)胃腸道的癥狀，出現(xiàn)惡心,、嘔吐的消化道反應(yīng),，還有的患者可以出現(xiàn)肝功能異常、甲狀腺功能的異常導(dǎo)致高血脂和尿蛋白等,。因為不良反應(yīng)多,，所以患者在服用安羅替尼時必須在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗醫(yī)生的指導(dǎo)下服用，不然可能會增加其不良反應(yīng)的發(fā)生率,。