加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，阻斷一種單一酶的活性可以阻止一種常見類型的乳腺癌擴(kuò)散到遙遠(yuǎn)的器官,，這一突破對乳腺癌免疫治療的未來有著重要的意義,。

在研究一種復(fù)制早期人類乳腺癌關(guān)鍵特征的小鼠模型時,，研究人員發(fā)現(xiàn),，一種普遍存在的名為MMP 9的酶是腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)機(jī)制的重要組成部分,，有助于為流動癌細(xì)胞創(chuàng)造一個好客的環(huán)境，以形成新的轉(zhuǎn)移性腫瘤,。

“在成功治療乳腺癌和一般實體腫瘤方面,，轉(zhuǎn)移是最大的障礙，”Vicki Plaks博士說,，他現(xiàn)在是加州大學(xué)舊金山分校OrofacySciences系的助理兼職教授,。

“一旦癌癥轉(zhuǎn)移，就沒有真正的治愈方法,，唯一的選擇就是把它當(dāng)作一種慢性疾病來處理,。”

普拉克斯共同領(lǐng)導(dǎo)了這一發(fā)現(xiàn),，當(dāng)時他還是澤娜·韋布實驗室的博士后研究員,，他是加州大學(xué)舊金山分校海倫·迪勒家族綜合癌癥中心解剖學(xué)教授兼基礎(chǔ)科學(xué)副主任。

當(dāng)他們在小鼠模型中檢查肺組織時,，研究人員發(fā)現(xiàn)MMP 9參與了健康組織的重塑,，并將其轉(zhuǎn)化為一種轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞的避風(fēng)港。

當(dāng)癌細(xì)胞在MMP 9的幫助下對這些部位進(jìn)行定植時,，它們就能開始生長成為新的腫瘤,。

這項新的研究發(fā)表在生命科學(xué)聯(lián)盟，表明這些轉(zhuǎn)移可以在它們能夠為腫瘤的生長奠定基礎(chǔ)之前停止,。
通過注射一種專門針對和破壞MMP 9活性的抗體,，科學(xué)家們能夠防止癌癥侵襲小鼠的肺部。

但有趣的是,，干擾MMP 9對原發(fā)腫瘤沒有影響,，這表明酶在這種情況下的主要作用是幫助現(xiàn)有的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲其他器官，而不是促進(jìn)已建立的原發(fā)腫瘤的生長,。

在此之前,，WERB和其他人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MMP 9在細(xì)胞外的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的重塑中起著重要的作用。ECM是在細(xì)胞外發(fā)現(xiàn)的一組生物分子,，為器官提供結(jié)構(gòu)和形狀,，幫助細(xì)胞相互溝通，并建立一個促進(jìn)細(xì)胞健康的微環(huán)境,，以及它的許多其他功能,。

雖然人們知道MMP 9與癌癥有關(guān)，特別是在重建ECM以建立適合惡性腫瘤的腫瘤生態(tài)位方面,，但其在早期轉(zhuǎn)移階段中的作用還沒有得到充分的探討,。

“研究乳腺癌轉(zhuǎn)移利基形成的許多研究都集中在晚期癌癥上，因為腫瘤進(jìn)展相當(dāng)快,。讓我們的研究與眾不同的是,，我們選擇的重點(diǎn)是早期改變腫瘤和轉(zhuǎn)移微環(huán)境的過程,。這種方法讓我們能夠證明MMP 9在早期階段真的很重要，”這項新研究的共同作者之一馬克·奧韋永(Mark Owyong)說,。他是一位名叫喬納森·周(Jonathan Chou)的醫(yī)學(xué)博士,，是一位來自于俄羅斯腦脊液醫(yī)學(xué)院(UCSF School Of Medicine)的臨床研究員。作為Werb實驗室的成員,，Owyong,、Chou和Plaks進(jìn)行了這項研究。

MMP 9可能參與早期轉(zhuǎn)移的第一個提示來自臨床乳腺癌活檢中公開的基因表達(dá)數(shù)據(jù),。

在篩選這些數(shù)據(jù)時,，研究人員注意到在轉(zhuǎn)移性疾病中MMP 9水平升高。

為了進(jìn)一步研究MMP 9在轉(zhuǎn)移中的作用,，研究人員轉(zhuǎn)向了一種獨(dú)特的小鼠“腔B”型乳腺癌模型,，它是最常被診斷為乳腺癌的類型之一。

Owyong說：“我們選擇這種模式是因為它是捕捉乳腺癌自然發(fā)展的少數(shù)模型之一,，它與患者經(jīng)歷的疾病進(jìn)展密切相關(guān),。”

在一組關(guān)鍵的實驗中,，研究人員將腫瘤細(xì)胞注射到早期乳腺癌但無明顯轉(zhuǎn)移的小鼠體內(nèi),。

他們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞在肺部形成了新的腫瘤生長部位。

但是當(dāng)這些細(xì)胞被注射到?jīng)]有乳腺癌的基因相同的小鼠體內(nèi)時,，就不會有任何轉(zhuǎn)移,。

在MMP 9基因被敲除的早期乳腺癌小鼠中重復(fù)實驗時，轉(zhuǎn)移性肺癌的體積明顯縮小,，但對原發(fā)性乳腺組織腫瘤無明顯影響,。

這些發(fā)現(xiàn)表明MMP 9是促進(jìn)轉(zhuǎn)移所必需的,，但并不是原發(fā)性腫瘤持續(xù)生長所必需的,。

當(dāng)研究人員用一種專門針對酶激活形式的獨(dú)特抗體破壞MMP 9的活性時，也看到了類似的結(jié)果,。

研究人員將腫瘤細(xì)胞注射到這些小鼠體內(nèi),，然后每兩天注射一次抗體。

在治療方案結(jié)束時,，研究人員對小鼠進(jìn)行了檢查,，發(fā)現(xiàn)與未接受抗體的小鼠相比，接受抗體的小鼠肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量和大小明顯減少,。

“這是一個非常有希望的結(jié)果,，并表明，一個治療模式,，重點(diǎn)是攔截轉(zhuǎn)移早期可能提供一個新的途徑,，以治療某些類型的乳腺癌,，”Plaks說。

研究人員還發(fā)現(xiàn),，干擾MMP 9活性有助于吸收和激活轉(zhuǎn)移部位的抗癌免疫細(xì)胞,，這對于免疫療法治療某些類型的轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有重要意義。

免疫療法的作用是利用人體的免疫系統(tǒng)來發(fā)現(xiàn)和殺死癌細(xì)胞,。

但是某些癌癥--包括B型腔乳癌,，這項新研究的主要重點(diǎn)--不會屈服于免疫治療。

根據(jù)Plaks的說法,，這是因為,，除了它們對轉(zhuǎn)移生長的直接影響外，MMP 9等酶在重構(gòu)ECM和在轉(zhuǎn)移部位周圍建立網(wǎng)狀屏障以幫助排除免疫細(xì)胞方面也發(fā)揮著重要作用,。

這可能解釋了為什么某些轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞能夠逃避免疫療法引發(fā)的免疫攻擊,。

但新的研究表明，當(dāng)MMP 9喪失能力時,，轉(zhuǎn)移部位可能不再能夠阻止免疫細(xì)胞,。

普拉克斯認(rèn)為，這是一個重要的步驟,，使乳腺癌更容易受到免疫療法,，已證明有效的其他形式的癌癥。
普拉克斯說：“這些發(fā)現(xiàn)是在癌癥免疫學(xué)中令人興奮的時刻發(fā)現(xiàn)的,，針對MMP 9的抗體正被積極地用于生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的臨床應(yīng)用,。”

“人們對使用免疫療法治療B型轉(zhuǎn)移性乳腺癌有很大興趣,，但到目前為止,，成功程度有限。我們的工作表明,，結(jié)合針對MMP 9活性的抗體的免疫治療方法可能實際上會成功,。”