《急性非創(chuàng)傷性胸痛生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測專家共識》（2015）要點(diǎn)

１　前言

1.1  急性胸痛診斷面臨挑戰(zhàn)

    急性胸痛是成人急診就診的最常見原因之一。據(jù)統(tǒng)計,，美國2010年有超過7百萬胸痛患者至急診科就診，占急診就診總量的5.4％,。我國北京地區(qū)的橫斷面研究顯示，胸痛患者占急診就診患者的4.7％,。急性胸痛病因構(gòu)成復(fù)雜,，病情千變?nèi)f化，疾病譜危險程度跨度巨大,，不僅包括急性冠脈綜合征（ACS）,、急性主動脈夾層（ADD）、急性肺栓塞（PE）及張力性氣胸等致命性高危疾病,，也包括胃食管反流,、肋間神經(jīng)痛,、神經(jīng)官能癥等相對良性的低危疾病。臨床實踐中,，應(yīng)強(qiáng)調(diào)“早期診斷,、危險分層、正確分流,、科學(xué)救治”,。

    對于急性胸痛，醫(yī)生往往首先想到ACS,，然而事實上僅僅不足5％的胸痛患者被明確診斷為ＳＴ段抬高型心肌梗死（STEMI）,，近25％的患者為非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）。所以快速,、準(zhǔn)確地鑒別診斷心源性和非心源性胸痛是急診處理的難點(diǎn)和重點(diǎn),。即使在歐美國家，在急性胸痛的評估和管理方面也存在高?；颊呔戎尾焕?、低危患者過度診治的問題,。

    急性胸痛患者優(yōu)化處理,、危險分層是臨床診治的關(guān)鍵。早期,、快速診斷治療ACS,、ADD、PE等致命性疾病,，爭取最佳搶救時機(jī),，改善患者臨床預(yù)后，并盡快合理分流ACS低危人群及其他非致命性胸痛,，避免不必要的檢查和治療，是目前急診科醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)之一,。

1.2  生物標(biāo)志物在急性胸痛患者評估和管理中的作用

    近20年來,，臨床醫(yī)師可獲得的實驗室知識急劇增多，能夠應(yīng)用的醫(yī)學(xué)檢驗項目大量出現(xiàn),，生物標(biāo)志物研究及臨床應(yīng)用發(fā)展迅速,，已成為臨床上評估急性胸痛患者的重要指標(biāo)。

    急性非創(chuàng)傷性胸痛急診評估相關(guān)的生物標(biāo)志物,，如心肌損傷生物標(biāo)志物,、心臟功能生物標(biāo)志物等，雖然均可通過中心實驗室進(jìn)行檢測,，但由于耗時較長且檢測時間和地點(diǎn)相對固定,，急診患者多,、

病情重且流動性大，中心檢測并不能完全滿足急診診療對胸痛患者快速實時診斷的強(qiáng)烈需求,，因此,，

床旁檢測技術(shù)（POCT)越來越凸顯出它的巨大價值。

1.3  編寫專家共識的意義

    “急性胸痛” 病因構(gòu)成復(fù)雜,、危險分層關(guān)鍵,，急診醫(yī)生科學(xué)、規(guī)范地應(yīng)用生物標(biāo)志物的能力大小不一,，特別是在聯(lián)合檢測及動態(tài)檢測方面尚有不足,。因此，為了滿足臨床醫(yī)生工作需要,、規(guī)范急性胸痛特別是高危胸痛的診治,，中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會及 《中華急診醫(yī)學(xué)雜志》編輯委員會組織國內(nèi)急診領(lǐng)域相關(guān)專家，遵循借鑒國內(nèi)外相關(guān)指南和專家共識,，結(jié)合中國國情,，組織編寫了本共識。 本共識包括6個部分,，即前言,、心肌損傷生物標(biāo)志物、心臟功能生物標(biāo)志物,、止凝血生物標(biāo)志物,、胸痛相關(guān)炎性生物標(biāo)志物及標(biāo)志物的聯(lián)合檢測的作用和意義，以期指導(dǎo)臨床醫(yī)師能早期科學(xué)合理分流及救治急診胸痛患者,。 

2  心肌損傷生物標(biāo)志物

    在急性胸痛患者中,，ACS發(fā)病率高，致死致殘率高,，早期評估,、快速診斷和及時治療能明顯降低病死率，改善預(yù)后,。目前診斷缺血性胸痛常用的心肌損傷標(biāo)志物包括cTn,、CK-MB和肌紅蛋白（MYO）。超敏cTn （Hs-cTn）的檢測比傳統(tǒng)檢測方法的敏感度和特異度更高,，目前已在國內(nèi)逐步使用,。一些新型心肌損傷標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，包括H-FABP,、IMA和MPO等,，在ACS的早期診斷與評估中也發(fā)揮著重要作用。需要強(qiáng)調(diào)的是,，cTn是目前診斷心肌壞死敏感和特異的首選心肌損傷標(biāo)志物,，是診斷AMI和對ACS危險分層的主要依據(jù),。

2.1  心肌肌鈣蛋白（cTn）

2.1.1  概述   肌鈣蛋白（Tn） 是橫紋肌收縮的一種調(diào)節(jié)蛋白，是骨骼肌和心肌的結(jié)構(gòu)蛋白,，由TnI,、TnT和TnC3個亞基組成的復(fù)合體，與原肌球蛋白一起和肌動蛋白結(jié)合,，90％位于橫紋肌肌絲上,。TnC與鈣離子結(jié)合，TnI將肌鈣蛋白復(fù)合物固定在肌球蛋白上,，TnI是抑制亞單位,。TnI和TnT的心肌亞型（cTnI和cTnT） 與骨骼肌中對應(yīng)的蛋白來自不同的基因，具有獨(dú)特的抗原表位,，心肌特異度較高,。當(dāng)心肌缺血導(dǎo)致心肌損傷時，首先是胞漿中游離的少量cTnI和cTnT迅速釋放進(jìn)入血液循環(huán),，外周血中濃度迅速升高,，在發(fā)病后4ｈ內(nèi)即可測得。隨著心肌肌絲緩慢而持續(xù)的降解,，cTnI和cTnT不斷釋放進(jìn)入血液,，cTnI升高持續(xù)時間為4～10ｄ，cTnT為5～14d,，有很長的診斷窗口期,。

2.1.2  應(yīng)用指征 

     （1）早期診斷　cTn對心肌損傷具有很高的敏感度和特異度，已取代CK-MB成為ACS診斷的首選心肌損傷標(biāo)志物,。 cTn測定值高于參考范圍上限第99百分位值［變異系數(shù)（CV）≤10％］ 時提示心肌損傷,。對臨床可疑的胸痛、胸悶及其他不典型癥狀或包括心電圖在內(nèi)的輔助檢查異常,，臨床醫(yī)生需除外ACS時應(yīng)立即檢測cTn,，患者來院即刻采血測定cTn，推薦對于無法早期確診的胸痛患者,，首次cTn為陰性,，可間隔3～6ｈ或在癥狀發(fā)作10～12ｈ后復(fù)查以排除AMI。出現(xiàn)癥狀后24ｈ內(nèi)至少有1次cTn化驗值超過正常上限第99百分位時提示AMI或心肌損傷,。

    超敏肌鈣蛋白（hs-cTn檢測范圍是傳統(tǒng)cTn范圍的1/100到1/10，可以更早診斷更微小的心肌損傷,，使更多的AMI患者提早明確診斷,，發(fā)病后3h以內(nèi)2次檢測對診斷AMI的敏感度可達(dá)100％。

    （2）危險分層與預(yù)后判斷　高度可疑ACS患者,，應(yīng)根據(jù)臨床癥狀,、體征,、心電圖和心肌損傷標(biāo)志物進(jìn)行早期危險分層，其中cTn是進(jìn)行危險分層的首選標(biāo)志物,。

2.1.3  診斷臨界值　目前ESC,、美國心臟學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）等相關(guān)指南均一致推薦使用第99百分位作為cTn的正常上限參考值。此參考值的應(yīng)用,，可以更早診斷微小心肌損傷,，具有更高的陰性預(yù)測值。

2.1.4  鑒別診斷　 cTn不是ANI特有的標(biāo)志物,，cTn水平升高僅提示心肌細(xì)胞受損,。在cTn升高但沒有動態(tài)變化或缺少心肌缺血臨床證據(jù)時，應(yīng)考慮其他可能導(dǎo)致心肌壞死的病因,，包括急性和慢性充血性心力衰竭,、腎功能衰竭、快速性或緩慢性心律失常,、心肺復(fù)蘇術(shù)后,、急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病、PE和肺動脈高壓,、心臟挫傷/消融/起搏/復(fù)律,、浸潤性心臟疾病（如淀粉樣變性和硬皮?。?、炎性疾病（如心肌炎）,、觸電,、中暑、藥物毒性,、ADD,、肥厚型心肌病、甲狀腺功能減退,、心尖球型綜合征,、橫紋肌溶解伴心肌損傷、膿毒癥等嚴(yán)重疾病,。

    結(jié)合患者基本資料及心電圖,，連續(xù)觀察cTn的動態(tài)變化是準(zhǔn)確區(qū)分AMI和其他病因的比較可靠的方法。

2.2  肌酸激酶同工酶（CK-MB）

2.2.1  概述　CK包括同工酶BB,、MB和MM,。CK-BB主要存在于腦組織中，CK-MM主要存在于骨骼肌中,，CK-MB主要存在于心肌細(xì)胞的外漿層,。當(dāng)心肌受損后,，CK-MB釋放入血，4～6ｈ開始升高,，24ｈ達(dá)高峰,，持續(xù)2～3ｄ。當(dāng)不能測定cTn時,，可選擇測量CK-MB（測定CK-MB質(zhì)量濃度）,。CK-MB的組織特異性低于cTn，因此在大多數(shù)情況下推薦連續(xù)兩次測定CK-MB濃度,，以提高診斷準(zhǔn)確性,。

2.2.2  應(yīng)用指征

    （1）早期診斷

    CK-MB對判斷心肌壞死也有較高的特異性。如果沒有條件檢測cTn,，采用CK-MB作為最佳替換指標(biāo),。溶栓治療后梗死相關(guān)動脈開通時CK-MB峰值前移（14ｈ以內(nèi)）。由于檢測窗口期相對較短,，CK-MB測定也適于診斷再發(fā)心肌梗死,。 

    （2）危險分層及預(yù)后判斷

    如檢測到CK-MB升高則預(yù)示著心肌壞死，是ACS患者評估中的重要預(yù)后指標(biāo),。尤其是NSTE-ACS患者,，入院后CK-MB濃度與30ｄ病死率呈正相關(guān)性。 

2.2.3  診斷臨界值　CK-MB的診斷界值定義為性別特異參考人群的第99百分位數(shù),。

2.2.4  鑒別診斷　CK-MB升高還可見于皮肌炎,、肌肉勞損、腎功能不全等患者,。

2.3  肌紅蛋白（MYO）

2.3.1  概述　MYO為一種能與氧結(jié)合的小分子細(xì)胞漿血紅素蛋白,，廣泛存在于骨骼肌、心肌和平滑肌組織,，是肌肉內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和儲存氧的蛋白質(zhì),，約占肌肉蛋白的2％。與cTn或CK-MB聯(lián)合應(yīng)用有助于AMI的早期排除診斷,。

2.3.2  應(yīng)用指征

    （1）早期診斷

    對于癥狀發(fā)作6ｈ以內(nèi)的患者,，除cTn以外，還應(yīng)該考慮早期心肌壞死標(biāo)志物,。MYO是目前研究最廣泛的用于早期診斷和鑒別診斷的標(biāo)志物,。

    （2）判斷再梗死或梗死范圍有否擴(kuò)展

    心肌損傷后血MYO水平6～9ｈ達(dá)高峰，如AMI發(fā)生10ｈ后血MYO再次升高,，應(yīng)考慮發(fā)生再梗死或心肌梗死范圍擴(kuò)大,。

    (3) 連續(xù)檢測可排除急性損傷

    由于MYO特異性差，陽性不能單獨(dú)用于確診心肌損害,，但陰性預(yù)測值近100％,，因此胸痛發(fā)作2～12ｈ內(nèi)，檢測陰性可排除AMI,。

    (4) 判斷心臟手術(shù)患者心肌損傷程度和愈合情況

2.3.3  診斷臨界值　健康人的血液中MYO很少,，男性20～80Cμg/L，女性10～70μg/L,。大于100μg/L即有診斷意義,。

2.3.4  鑒別診斷　骨骼肌損傷（包括肌肉注射、劇烈運(yùn)動/創(chuàng)傷,、休克,、直流電復(fù)律及遺傳性肌肉疾病等） 時也可升高。嚴(yán)重腎臟疾病時肌紅蛋白在血中清除受阻,，血濃度升高,，循環(huán)時間亦相應(yīng)延長。嚴(yán)重充血性心力衰竭者MYO也可升高,。

2.4  心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）

    H-FABP是新型的心肌損傷標(biāo)志物,，與經(jīng)典的cTn、CK-MB等比較,，暫未進(jìn)入臨床指南,，其大規(guī)模的臨床使用還需要累積更多的臨床證據(jù)。

2.5  缺血修飾白蛋白（IMA）

    IMA具有高敏感度,、高陰性預(yù)測值的特點(diǎn),，但特異性較低。IMA能否用于急性胸痛患者的危險分層目前存在爭議,。

3  心臟功能生物標(biāo)志物

    利鈉肽作為心臟功能生物標(biāo)志物不僅在心力衰竭早期診斷,、預(yù)后判斷方面具有重要價值，對急性胸痛的鑒別診斷,、危險分層和預(yù)后判斷等方面也具有重要作用,。BNP和氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）是目前最重要的心臟功能生物標(biāo)志物。

3.1  概述

    刺激BNP釋放的主要因素是心肌張力的增加,。BNP的合成,、分泌釋放調(diào)節(jié)主要在基因表達(dá)水平。BNP在外周血中的生物半衰期短于NT-proBNP,，在外周血中的濃度也比NT-proBNP低,。

3.2  應(yīng)用指征

3.2.1  臨床診斷　BNP診斷心力衰竭敏感且特異，如果BNP＜100pg/mL,，心衰的可能性極小,，其陰性預(yù)測值為90％；如果BNP＞500pg/mL，心衰的可能性極大,，其陽性預(yù)測值為90％,。BNP或NT-proBNP敏感性和特異性不足以診斷心肌缺血，無癥狀的左心功能不全,、ＰＥ等也可導(dǎo)致其升高,。

3.2.2  危險分層和預(yù)后判斷　BNP和（或）NT-proBNP可預(yù)測心衰患者長期死亡風(fēng)險，對心衰診斷具有高特異性和敏感性,，與心衰嚴(yán)重程度呈正相關(guān),。

3.2.3  臨床決策　對于存在呼吸困難的胸痛患者，BNP或NT-proBNP的檢查有助于臨床決策的制定,。

3.3  診斷臨界值

    BNP＜100pg/mL,，NT-proBNP＜300pg/mL為排除急性心衰的臨界值；診斷急性心衰時NT-proBNP水平應(yīng)根據(jù)年齡和腎功能不全進(jìn)行分層：50歲以下的成人血漿NT-proBNP濃度＞450pg/mL,，50歲以上血漿濃度＞900pg/mL,，75歲以上應(yīng)大于1800pg/mL，腎功能不全（腎小球濾過率＜60ml/min）時應(yīng)＞1200pg/mL,。

3.4  鑒別診斷

    BNP和NT-proBNP升高見于多種心血管疾病,，包括：①心肌病變（心肌肥厚，心肌纖維化,，心肌浸潤性病變等）,；②心臟瓣膜病變；③缺血性心臟??；④心律失常（心房纖顫或房撲）；⑤心包疾?。ㄐ陌e液或填塞,，縮窄性心包炎）；⑥先心病,。BNP和NT-proBNP升高也見于一些非心血管疾病,，如急性呼吸窘迫綜合征、睡眠呼吸暫停綜合征,、貧血,、敗血癥、燒傷,、卒中,、腎功能異常和休克等。需結(jié)合臨床評估,，根據(jù)患者病情作出綜合性

評價,。

4  止凝血生物標(biāo)志物

4.1  D-二聚體

4.1.1  概述　 D-二聚體是最簡單的纖維蛋白降解產(chǎn)物，在體內(nèi)起著調(diào)節(jié)纖溶凝血間平衡的重要作用，因此D-二聚體的生成和其水平增高反映了血漿中凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的激活,，臨床上視D-二聚體為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物,。

4.1.2  應(yīng)用指征

（1）排除PE與深靜脈血栓（DVT） 

依據(jù)年齡調(diào)整D-二聚體臨界值的方法能可靠地排除PE以及深靜脈血栓的患者。依據(jù)年齡調(diào)整D-二聚體的臨界值方法分為兩種方式,，第一種方式是年齡大于50歲時,，D-二聚體臨界值為年齡乘以10；第二種方式是年齡大于60歲時,，D-二聚體臨界值固定為750μg/mL

    （2）排除AAD

    AAD是急診高危胸痛和猝死的常見原因，早期診斷和治療能夠降低患者的病死率,，減少醫(yī)療風(fēng)險,，高敏感度的D-二聚體檢測可用于AAD的篩查和排除，D-二聚體檢測用于排除AAD的臨床價值與靜脈血栓栓塞癥的價值基本一致,。

    (3) ACS的病情評估

    有研究發(fā)現(xiàn),，冠狀動脈病變程度及類型不同，其血漿D-二聚體水平不同,，復(fù)雜病變組高于簡單病變組,。

4.1.3  鑒別診斷　研究表明在嚴(yán)重感染后出現(xiàn)休克、DIC之前,，血液即存在高凝狀態(tài)及微血管內(nèi)凝血,。高敏感性的D-二聚體檢測有助于膿毒癥的診斷、嚴(yán)重程度分級和預(yù)后評估,。

    D-二聚體在臨床上被廣泛應(yīng)用,，除以上提到的疾病外，在糖尿病,、急性重癥胰腺炎,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,、創(chuàng)傷等疾病中也可見D-二聚體升高,，且含量一般隨病情嚴(yán)重程度及治療情況發(fā)生相應(yīng)變化。因此,，動態(tài)監(jiān)測D-二聚體在診治急危重癥和對病情轉(zhuǎn)歸評估中具有較高的臨床價值,。

5  胸痛相關(guān)炎性生物標(biāo)志物

5.1  C-反應(yīng)蛋白（CPR）

    CPR是應(yīng)用最廣泛的炎癥標(biāo)志物。但其敏感性和特異性不高,。

5.2  超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CPR）

    當(dāng)ACS發(fā)生后,，hs-CPR明顯升高，其可與cTn及CK-MB一起作為早期AMI或不穩(wěn)定型心絞痛患者的診斷標(biāo)準(zhǔn),。在穩(wěn)定型心絞痛中,，hs-CPR也可以作為不良冠脈事件的預(yù)測因子。然而hs-CPR同CPR一樣缺乏特異性，不能以單一指標(biāo)來診斷ACS,。

5.3  髓過氧化物酶（MPO）

    MPO升高提示冠狀動脈易損斑塊炎癥反應(yīng),。MPO的檢測可以識別可能的高危心肌缺血性胸痛患者。

5.4  降鈣素原（PCT）

    PCT是降鈣素的前體,，是由116個氨基酸組成的多肽,。就急性胸痛患者早期的診斷與鑒別診斷而言，PCT的作用不大,，不應(yīng)作為ACS,、PE、ADD等高危胸痛早期常規(guī)檢測的標(biāo)志物,。但PCT有助于早期檢出急性胸痛的感染并發(fā)癥,，對于各種可能在后期并發(fā)感染的胸痛，建議動態(tài)監(jiān)測PCT,，以便及時發(fā)現(xiàn)感染和指導(dǎo)抗菌素治療,。

5.5  磷脂酶A2（PLA2）

   是重要的炎癥反應(yīng)和組織損傷標(biāo)志物之一。其中,，脂蛋白相關(guān)性PLA2（LP-PLA2） 與冠心病關(guān)系密切,。LP-PLA2主要用于冠心病的危險分層，其可作為評估動脈粥樣硬化進(jìn)程中炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物,，尤其可作為血管特異性炎癥的危險因子,。

5.6  大內(nèi)皮素-1（Big ET-1）

    Big ET-1可對心功能不全患者進(jìn)行心臟不良事件再發(fā)生的危險分層和預(yù)后評估。

6  急性胸痛生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測在指導(dǎo)急診胸痛臨床決策中的作用及意義

    急性非創(chuàng)傷性胸痛病因繁多,、病程復(fù)雜多樣,，根據(jù)疾病特點(diǎn)、危險程度及救治需求,，可將其歸

納為三大類：①ACS,；②致命性非心肌缺血性胸痛（PE、ADD,、急性張力性氣胸等）,；③非致命性非心肌缺血性胸痛（胃食管反流、肋軟骨炎,、帶狀皰疹等）,。急診醫(yī)師面對胸痛患者時，應(yīng)強(qiáng)調(diào)“急診思維”而不是“心血管思維”,，即在全面考慮胸痛可能病因的基礎(chǔ)上,，結(jié)合病史、臨床表現(xiàn),、ＥＣＧ及生物標(biāo)志物檢測,，有針對性地對患者進(jìn)行早期診斷,、鑒別診斷和危險分層，快速地將急性胸痛患者有序分揀入上述三類疾病中,，實現(xiàn)高?；颊咴缙诰戎魏偷臀；颊吆侠矸至?。

    所有急診接診的急性非創(chuàng)傷胸痛患者,，均應(yīng)進(jìn)行病史采集（簡短、有針對性）,、體格檢查及靜息12導(dǎo)聯(lián)ECG果患者存在ACS,、PE及ADD等高危胸痛的危險因素及發(fā)病特征，且出現(xiàn)以下三種情況中的至少一種時,，即血流動力學(xué)不穩(wěn)定,、心電活動不穩(wěn)定或提示心力衰竭，應(yīng)及時對癥處理且盡早聯(lián)合檢測心肌損傷標(biāo)志物（主要為cTn）,、BNT/NT-proBNP及D-二聚體；如果沒有上述三種情況,，可根據(jù)具體病因考慮,，有針對性的檢測一類或兩類指標(biāo)完成疾病的診斷或排除診斷，確診后再聯(lián)合檢測其他指標(biāo)實現(xiàn)危險分層和預(yù)后判斷,。

6.1  ACS的診斷與鑒別

    缺血性心臟?。ㄖ饕?/font>ACS） 是導(dǎo)致急性致命性胸痛的主要原因，且診斷方法簡單明確,，應(yīng)避免漏診,、盡早診治。其中入院靜息12導(dǎo)聯(lián)ECG如提示為STEMI,，則按照STEMI臨床路徑處理,，無需等待心肌損傷標(biāo)志物的結(jié)果。在發(fā)病6ｈ以內(nèi)的胸痛患者,，聯(lián)合檢測CK-MB及MYO具有更高的敏感性和陰性預(yù)測值,，可以有效地提高AMI的檢出和排除率。且由于cTn在血中持續(xù)時間較長,，難以鑒別近期內(nèi)再梗死,，建議聯(lián)合檢測CK-MB或MYO提高再梗死的檢出率。