1924年,，德國(guó)生理學(xué)家Otto Warburg發(fā)現(xiàn),，與正常細(xì)胞相比，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)重度依賴糖酵解,，而這個(gè)過(guò)程會(huì)產(chǎn)生大量“代謝廢物”乳酸[1],。

高能耗的癌細(xì)胞的這一反常行為，困擾了科學(xué)家?guī)资辍?/p>

當(dāng)然,，腫瘤青睞產(chǎn)乳酸的糖酵解,，肯定不是為了喝一口酸奶，而是為了變得更強(qiáng),、長(zhǎng)得更大,、跑得更快,。

但是，腫瘤產(chǎn)生的乳酸是如何幫助腫瘤開(kāi)枝散葉,、發(fā)展壯大的呢,？這背后的機(jī)制，一直不清不楚,。

近日,，來(lái)自芝加哥大學(xué)趙英明教授團(tuán)隊(duì)，以及洛克菲勒大學(xué)等研究結(jié)構(gòu)的科學(xué)家終于揭開(kāi)了這一謎團(tuán),。

他們發(fā)現(xiàn),，乳酸可以以乳酸化的表觀遺傳學(xué)修飾形式，連接到巨噬細(xì)胞基因組的組蛋白上,，調(diào)控相關(guān)基因的開(kāi)關(guān)，促使巨噬細(xì)胞從促炎,、抗癌的M1型向抗炎,、促癌的M2型轉(zhuǎn)變。

▲ 機(jī)制圖 DOI：10.1038/d41586-019-03122-1

更重要的是,，這也是科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)乳酸可以作為組蛋白翻譯后的表觀遺傳學(xué)修飾,，調(diào)控基因表達(dá)。這項(xiàng)突破性發(fā)現(xiàn),，讓我們對(duì)乳酸的功能有了全新的理解,，也會(huì)促使科學(xué)家們重新審視“瓦博格效應(yīng) ”。

要知道,，存在“瓦博格效應(yīng)”的可不止腫瘤,，還有敗血癥、自身免疫疾病,、動(dòng)脈粥樣硬化,、糖尿病和衰老等[2]。甚至,，人在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中也會(huì)產(chǎn)生乳酸,。這些乳酸是不是也會(huì)以表觀遺傳修飾的形式，影響人體的健康,？給人無(wú)限遐想,。

這項(xiàng)重要的研究成果發(fā)表在頂級(jí)期刊《自然》雜志上[3]。Zhang Di和Tang Zhanyun兩位華人科學(xué)家是論文的第一作者,。

▲ 趙英明教授（圖源：benmay.uchicago.edu）

“研究瓦博格效應(yīng)是非常有趣的事情,，因?yàn)檫@個(gè)現(xiàn)象在腫瘤中非常普遍，但是沒(méi)人知道這個(gè)現(xiàn)象對(duì)腫瘤中各種細(xì)胞是否有調(diào)節(jié)作用,，”趙英明教授說(shuō)[4],?！?strong>如果有，那調(diào)節(jié)的過(guò)程又是什么呢,？”

我們都知道,，乳酸是“瓦博格效應(yīng)”的終產(chǎn)物，不過(guò)在很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi),，它都被當(dāng)做代謝廢物看待,。最近幾年，有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)乳酸可以被一些免疫細(xì)胞感知,，進(jìn)而給腫瘤營(yíng)造一個(gè)免疫抑制的環(huán)境[5],。還有人發(fā)現(xiàn)，乳酸可以被腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化成乙酸,，供癌細(xì)胞使用[6],。

雖然已經(jīng)有了上面的這些研究成果，但是趙教授團(tuán)隊(duì)認(rèn)為乳酸控制細(xì)胞功能的機(jī)制仍是未知的,。根據(jù)前面的介紹,，我們知道，搞清楚乳酸的作用,，對(duì)于癌癥等疾病的治療顯然是非常重要的,。

作為表觀遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)修飾領(lǐng)域的學(xué)術(shù)大牛，趙教授團(tuán)隊(duì)是目前世界上發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)修飾最多的實(shí)驗(yàn)室,，多種表觀修飾都是他們團(tuán)隊(duì)率先發(fā)現(xiàn)的,。

有了這個(gè)基礎(chǔ)，他們最先想到的切入點(diǎn)自然就是蛋白質(zhì)的表觀遺傳學(xué)修飾：會(huì)不會(huì)是存在乳酸化,？

▲ 巨噬細(xì)胞（白）吞噬癌細(xì)胞（紅）

（圖源：www.）

基于之前關(guān)于細(xì)胞代謝產(chǎn)物對(duì)組蛋白的修飾的研究[7,，8]，趙教授團(tuán)隊(duì)推測(cè)組蛋白的乳酸化可能發(fā)生在賴氨酸這個(gè)氨基酸上,。通過(guò)質(zhì)譜分析[7],，以及同位素示蹤和免疫印跡等技術(shù)，他們最終確定,，在人和小鼠的細(xì)胞中,，組蛋白賴氨酸上的乳酸化修飾確實(shí)廣泛存在。

如此看來(lái),，乳酸確實(shí)不簡(jiǎn)單,。

▲ 人和小鼠的組蛋白上的乳酸化修飾

后續(xù)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也表明，組蛋白的乳酸化受糖酵解的調(diào)控,。而且,，組蛋白上賴氨酸的乳酸化，對(duì)糖酵解產(chǎn)生的乳酸高度敏感,，隨糖酵解的強(qiáng)度或者乳酸水平的變化而變化,。

那么組蛋白的乳酸化又有什么功能呢,？

研究人員以巨噬細(xì)胞為模型，研究了這個(gè)問(wèn)題,。他們發(fā)現(xiàn),，如果促炎的M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量乳酸，一些基因的啟動(dòng)子區(qū)域的組蛋白乳酸化水平會(huì)升高,，基因被打開(kāi),，表達(dá)量增加，M1型巨噬細(xì)胞往M2型轉(zhuǎn)化,。

實(shí)際上,，在正常情況下，這是個(gè)保護(hù)機(jī)制,。巨噬細(xì)胞遇到細(xì)菌感染,，在細(xì)菌脂多糖的刺激下，會(huì)變成M1型巨噬細(xì)胞,，促進(jìn)炎癥的發(fā)生,，消滅病原物。于此同時(shí),，巨噬細(xì)胞還會(huì)啟動(dòng)糖酵解，產(chǎn)生乳酸,，隨著乳酸水平的不斷積累,，組蛋白的乳酸化水平逐漸升高，巨噬細(xì)胞又轉(zhuǎn)化為抗炎的M2型,，避免對(duì)身體造成傷害,。

只不過(guò)，這個(gè)機(jī)制恰好又被腫瘤利用了,，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng),、轉(zhuǎn)移和免疫抑制。

關(guān)于這一點(diǎn),，研究人員在小鼠黑色素瘤和肺癌模型中找到證據(jù),。他們在這兩種腫瘤中發(fā)現(xiàn)了乳酸化的組蛋白，以及M2型巨噬細(xì)胞中促癌基因的表達(dá)水平,，與組蛋白乳酸化呈正相關(guān),。

▲ 殺傷性T細(xì)胞圍攻癌細(xì)胞（圖片來(lái)源：NIH）

總的來(lái)說(shuō)，這個(gè)研究揭示了乳酸不為人知的一面,。乳酸和乳酸化,，將人體代謝與基因的表達(dá)關(guān)聯(lián)在一起，可能為科學(xué)家找到了一個(gè)新的研究疾病的關(guān)鍵點(diǎn),。

而且,，研究人員也認(rèn)為,，乳酸化對(duì)巨噬細(xì)胞的影響只是個(gè)開(kāi)始。腫瘤對(duì)T細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞,，可能也存在同樣的調(diào)節(jié)機(jī)制,。

在奇點(diǎn)糕看來(lái)，乳酸的這一波操作確實(shí)出人意料之外,。不過(guò)發(fā)生在腫瘤身上的“出人意料”還有很多,，今年奇點(diǎn)編輯部?jī)A力打造的音頻內(nèi)容《醫(yī)學(xué)趨勢(shì)50講》，里面有幾節(jié)課的內(nèi)容,，系統(tǒng)總結(jié)了癌癥生長(zhǎng),、擴(kuò)張和轉(zhuǎn)移的各種絕技。歡迎大家前去試聽(tīng)~~

參考資料：

[1].Vander Heiden M G, Cantley L C, Thompson C B. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation[J]. science, 2009, 324(5930): 1029-1033.

[2].Palssonmcdermott E M, Oneill L A. The Warburg effect then and now: From cancer to inflammatory diseases[J]. BioEssays, 2013, 35(11): 965-973.

[3].Di Zhang, Zhanyun Tang, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation[J]. Nature, 2019, 574, 575–580.

[4].https://www./forefront/cancer-articles/2019/october/uchicago-scientists-unveil-the-secret-of-cancer-associated-warburg-effect

[5].Bohn T, Rapp S, Luther N, et al. Tumor immunoevasion via acidosis-dependent induction of regulatory tumor-associated macrophages[J]. Nature Immunology, 2018: 1.

[6].Wei Yan, Xiwei Wu, et al. Cancer-cell-secreted exosomal miR-105 promotes tumour growth through the MYC-dependent metabolic reprogramming of stromal cells[J]. Nature Cell Biology, 2018.

[7].Sabari B R, Zhang D, Allis C D, et al. Metabolic regulation of gene expression through histone acylations[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2017, 18(2): 90-101.

[8].Kaelin W G, Mcknight S L. Influence of Metabolism on Epigenetics and Disease[J]. Cell, 2013, 153(1): 56-69.

本文作者 | BioTalker