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癌癥是進化過程的結果,，在進化過程中,，通過不利的腫瘤微環(huán)境（TME）等外部干預優(yōu)先確定腫瘤特征，并以此適應腫瘤生存,。組織之間或單個細胞內癌癥基因組學和TME在實體腫瘤內常見。癌癥基因組多樣性,，特別是腫瘤內異質性（ITH）是治療失敗,、耐藥性以及患者死亡的重要原因。

原發(fā)性肝癌是全球第二大致命惡性腫瘤,，肝細胞癌（HCC）和肝內膽管癌（ICCA）是兩種最常見的組織學亞型，雖然在臨床上它們被視為獨立的實體,，但有證據(jù)表明HCC和iCCA的某些分子亞型具有相似的關鍵驅動因素。

2019年10月3日,，美國國立衛(wèi)生研究院,，國立癌癥研究所王心偉教授課題組在Cancer Cell上發(fā)表題為Tumor Cell Biodiversity Drives Microenvironmental Reprogramming in Liver Cancer的文章,。該研究解析了腫瘤內癌細胞異質性對于腫瘤微環(huán)境以及對于患者總生存期的影響,，并揭示了腫瘤異質程度對免疫療法療效的影響。

先來看一下作者研究大致思路：

1. 發(fā)現(xiàn)HCC和iCCA具有不同程度的轉錄多樣性,；

2. 腫瘤轉錄體多樣性與患者預后相關,；

3. 腫瘤衍生的血管內皮生長因子(VEGF)驅動微環(huán)境再編程,；

4. 高度異質性腫瘤來源的T細胞表現(xiàn)出較低細胞溶解活性。

研究者們發(fā)現(xiàn)：缺氧依賴性VEGF表達與TME極化有關,，來詳細看一下研究成果：

1. 取自原發(fā)性肝細胞癌患者標本的單細胞轉錄分析

為了檢查腫瘤細胞群落的生物多樣性,，我們生成了新鮮分離的原發(fā)性肝癌和iCCA的基于液滴的單細胞RNA測序(ScRNAseq)圖譜，我們首先分析了12名患者作為發(fā)現(xiàn)組(組1),，并用另外7名順序登記的患者(組2)驗證了結果,。在對每個細胞中檢測到的500多個基因進行初始質量控制后，我們獲得了集合1中5115個細胞的單細胞轉錄本,。

2. 肝臟腫瘤異質性特征

研究者對惡性和非惡性細胞進行t-SNE分析,。觀察到腫瘤組織內的腫瘤細胞是不同的，顯示了腫瘤間和腫瘤內轉錄異質性的證據(jù),。根據(jù)細胞類型對非惡性細胞進行分組,，如T細胞、B細胞,、腫瘤相關成纖維細胞(CAFs),、腫瘤相關巨噬細胞(TAM)、腫瘤相關內皮細胞(TECs),，對細胞譜系進行特異性基因標記,，獲得了足夠證據(jù)支持原發(fā)性肝癌腫瘤鏡下的異質特點。

3. 腫瘤內異質性（ITH）與患者預后相關

為了確定ITH水平,，研究者們開發(fā)了計算“腫瘤細胞特異性轉錄多樣性分數(shù)”的方法,。此外還評估惡性腫瘤細胞數(shù)量對多樣性分數(shù)的影響。雖然腫瘤內惡性細胞總數(shù)會影響多樣性分數(shù),。侵襲性惡性腫瘤常常具有高水平的轉錄多樣性,。

4. 證實了VEGF在惡性腫瘤細胞中的表達與TME再編程相關

研究者們揭示了TME中生物多樣性相關基因的上游因子是血管內皮生長因子A(VEGF-A)，它對CAFs、TAM,、TECs具有特異性,，對T細胞無特異性。還使用免疫組化驗證了腫瘤細胞中VEGF-A表達模式,。

5.低腫瘤生物多樣性T細胞具有細胞溶解活性

大多數(shù)實體腫瘤中ITH是普遍特征,，HCC中ITH明顯。泛癌分析表明,，體細胞克隆和拷貝數(shù)量表明ITH,，并驅動癌變和耐藥性的獲得。

綜上,，研究組從單細胞水平對腫瘤異質性進行深入剖析,，揭示了腫瘤異質性對腫瘤微環(huán)境以及病人總體生存期的影響，也為當下將免疫檢查點抑制劑和血管內皮生長因子抑制劑相結合的臨床試驗提供了有效的科學依據(jù),。

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