1505年朱厚照成為明朝皇帝，稱為明武宗,，年號正德,。武宗即位后極為喜好玩樂，不理朝政,。1520年武宗借出征江西寧王叛亂為由而南下游玩，要親自俘虜已被王守仁擊敗的寧王,。班師回京途中,，劃船落水時染病,，1521年駕崩,。

明武宗駕崩后，朱厚熜成為皇帝,，稱為世宗,，年號嘉靖。但1534年后明世宗就不上朝了,。明世宗信奉道教,，信用方士，在宮中日夜祈禱,。嘉靖時期國家外患不斷,。北方蒙古部落趁明朝衰弱而占領(lǐng)河套地區(qū)。1550年蒙古部落的首領(lǐng)俺答進(jìn)犯大同，宣大總兵仇鸞用重金收買俺答,，讓其轉(zhuǎn)向其他目標(biāo),。結(jié)果俺答轉(zhuǎn)而直接進(jìn)攻北京，在北京城郊大肆搶掠后西去,，明朝軍隊在追擊過程中戰(zhàn)敗,，這被稱為庚戌之變。在東南沿海由日本浪人與中國海盜組成的倭寇與沿海居民合作走私,，先并且后襲擾山東,、浙江、福建與廣東等地區(qū),，最后由戚繼光與俞大猷平定,。葡萄牙人于1557年移民澳門。

1566年明世宗駕崩,，皇太子朱載垕即位,，即明穆宗，年號隆慶,。明穆宗即位后啟用在名臣高拱,、張居正。隆慶朝名臣名將薈萃,，陸上與蒙古達(dá)成和議,，史稱俺答封貢；海上開放民間貿(mào)易,，史稱隆慶開關(guān),；因為這兩項措施，明朝又重現(xiàn)中興氣象,，史稱隆慶新政,。

1572年，明穆宗因中風(fēng)突然駕崩,，年僅九歲的皇太子朱翊鈞繼位,，年號萬歷。由于年幼由太后攝政,，重臣高拱因與太后信任的宦官馮保對抗而被罷官,，張居正則得到馮保的鼎力支持。張居正輔政十年,，推行改革,，在內(nèi)政方面，推行考成法,，裁撤政府機構(gòu)中的冗官冗員,。經(jīng)濟上,，清丈全國土地，抑制豪強地主,，改革賦役制度,，推行一條鞭法，減輕農(nóng)民負(fù)擔(dān),。軍事上,，加強武備整頓，平定西南騷亂,，重用抗倭名將戚繼光總鎮(zhèn)守長城,，使邊境平安。張居正還啟用潘季馴治理黃河,，治理水患,。同時張居正還嚴(yán)懲貪官污吏。張居正的改革是明朝又興旺起來,，史稱萬歷中興,。可是張居正死后被反對改革的政敵清算,。

張居正死后初期,，明神宗尚能保持對朝政的興趣但。明神宗遲遲不立太子,，因為群臣和明神宗希望立誰為太子意見不統(tǒng)一,，最后明神宗依照群臣意見立朱常洛為太子，史稱國本之爭,。明神宗于國本之爭對大臣極度不滿，自1587年后,，就開始連續(xù)不上朝作為報復(fù),，僅處理一些重要事件。

由于明神宗不理朝政,，缺官現(xiàn)象非常嚴(yán)重,。1602年，南北兩京共缺尚書三名,，侍郎十名,；各地缺巡撫三名，布政使,、按察使等六十六名,，知府二十五名。明神宗不理朝政,，官員們在下面進(jìn)行黨爭,，明朝完全陷入空轉(zhuǎn)之中,。官僚隊伍中黨派林立，如東林黨,、宣黨,、昆黨、齊黨,、浙黨等名目眾多,，但其所議議題卻不是如何改良朝政，治理國家,，而是人事布局而已,。在東北，由于深受明神宗信任的遼東總兵李成梁后期腐化墮落,，大肆謊報軍情,，騙取軍功封賞，軍事打擊目標(biāo)上偏袒努爾哈赤勢力,，致使明末邊患嚴(yán)重,，并最終導(dǎo)致清朝入主中國。

1620年,，明神宗駕崩,。其長子朱常洛登基，為明光宗,，明光宗僅在位一個月猝死,。明熹宗繼位，改元天啟,。

明熹宗早期大量啟用東林黨人,，加劇黨爭，明熹宗因此對朝政失去耐心,，太監(jiān)魏忠賢趁機干預(yù)政治,，拉攏齊楚浙黨，號為閹黨,。1624年后,，閹黨把握朝政，魏忠賢擅權(quán)跋扈,，爪牙遍布全國,，并大肆打擊東林黨。 1625年明熹宗下詔,，燒毀全國書院,。大量東林黨人入獄，甚至處死,，天啟年間的朝政混亂導(dǎo)致內(nèi)憂外患加劇,。

當(dāng)時東北的后金逐步占領(lǐng)遼東地區(qū),。1626年，努爾哈赤率軍攻打?qū)庍h(yuǎn),，明軍在袁崇煥的指揮下憑借堅城固守抗敵,，最終擊敗后金軍，并擊傷努爾哈赤,，史稱“寧遠(yuǎn)大捷”,。不久后，努爾哈赤死去,，其子皇太極即位,。

1627年明熹宗不慎落水病重，朱由檢繼位,，即明思宗,，年號崇禎。崇禎即位后,，銳意鏟除閹黨改革朝政,。他處死魏忠賢及其黨羽。然而崇禎用人多疑,、剛愎自用,、舉棋不定導(dǎo)致局勢愈加糜爛。

1629年皇太極改繞道長城以入侵北京,，袁崇煥緊急回軍與皇太極對峙于北京廣渠門,。皇太極退軍后,，經(jīng)六部九卿會審,，最后殺袁崇煥，史稱己巳之變,。其后皇太極在盛京稱帝,，改國號為大清，并五次經(jīng)長城入侵明朝,。當(dāng)時中國北方連年災(zāi)荒疫疾，民不聊生,。遼西局勢亦日益惡化,，清軍多次與明軍作戰(zhàn)，最后于1640年占領(lǐng)錦州等地,，明軍主力洪承疇等人投降,，明朝勢力退縮至山海關(guān)。

崇禎時期朝政混亂與官員貪污昏庸,，與后金的戰(zhàn)爭帶來大量遼餉的需求以及清兵的掠奪,；同時因為小冰期氣候變冷,，農(nóng)業(yè)減產(chǎn)帶來全國性饑荒，這些都加重明朝百姓的負(fù)擔(dān),。1627年,，陜西澄城饑民暴動，拉開明末民變的序幕,，隨后李自成,、張獻(xiàn)忠等農(nóng)民起事，最后發(fā)展成雄踞陜西,、河南的李自成與先后占領(lǐng)湖廣,、四川的張獻(xiàn)忠。1644年李自成建國大順,，三月,，李自成率軍北伐攻陷大同、宣府,、居庸關(guān),，最后攻克北京。崇禎在煤山自縊,，明朝作為統(tǒng)一國家的歷史結(jié)束,。