文章來(lái)源：藥學(xué)與臨床研究 2019 Jun;27(3)

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林佳俊,，王進(jìn)，任耀坤,，周愛(ài)華

江蘇大學(xué) 藥學(xué)院

痛風(fēng)是由高尿酸血癥和關(guān)節(jié)周圍的尿酸鹽（MSU）晶體沉積引起的病癥,。

綜述了用于痛風(fēng)治療的相關(guān)藥物，包括已經(jīng)在臨床上應(yīng)用的傳統(tǒng)藥物,、正處于臨床研究階段的新藥,，以及臨床前研究階段的新化合物。

為其他研究者在痛風(fēng)領(lǐng)域的研究提供參考與借鑒,。

痛風(fēng),；尿酸；黃嘌呤氧化酶抑制劑,；藥物,；尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1

痛風(fēng)是有疼痛的致殘性急性發(fā)作特征的炎癥性關(guān)節(jié)炎。它是由高尿酸血癥和關(guān)節(jié)周圍的尿酸鹽（Monosodium urate,，MSU）晶體沉積引起的癥狀,，高尿酸血癥是痛風(fēng)的主要病因。

研究表明,，高尿酸血癥與尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和功能改變有關(guān),。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分為兩類：尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,。

在腎臟中,，尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能夠調(diào)控尿酸鹽的重吸收與分泌，從而調(diào)節(jié)尿酸鹽的排泄,。

比如，尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Urate anion transporter 1,，URAT1）屬于尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,，抑制URAT1,，可減少尿酸鹽重吸收，促進(jìn)尿酸排泄,，降低血尿酸,。

尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能障礙會(huì)破壞人體內(nèi)血尿酸的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致高尿酸血癥[1,，2],。

血清尿酸（Serum uric acid，SUA）水平長(zhǎng)期增加或患有高尿酸血癥是痛風(fēng)形成的主要病理?xiàng)l件,。

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物,，黃嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase，XO）是負(fù)責(zé)尿酸形成的主要酶復(fù)合物,，它在尿酸合成的生化過(guò)程中催化為次黃嘌呤到黃嘌呤和黃嘌呤到尿酸的最后兩次轉(zhuǎn)化,。

尿酸在肝臟形成，主要由腎臟排泄,，少量由腸道排出[3],。

據(jù)最新修訂的《高尿酸血癥和痛風(fēng)管理指南》，SUA 的正常目標(biāo)值為7 mg·dL^-1,。

現(xiàn)就痛風(fēng)相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述,。

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急性發(fā)作期的藥物治療作用主要是抗炎鎮(zhèn)痛,。

1.1 傳統(tǒng)的急性痛風(fēng)藥物

傳統(tǒng)的急性痛風(fēng)藥物有秋水仙堿（Colchicine，結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1）,、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）,、糖皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素。

1.1.1 秋水仙堿

目前仍為治療痛風(fēng)尤其是重癥急性發(fā)作的有效藥物,， 治療有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近,，腹瀉、嘔吐,、腹痛性痙攣是其常見(jiàn)的不良反應(yīng),。

1.1.2 非甾體類抗炎藥

可以短期內(nèi)緩解疼痛。

1.1.3 糖皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素

嚴(yán)重急性痛風(fēng)發(fā)作伴有較重全身癥狀而秋水仙堿或NSAIDs 治療無(wú)效者,，可采用或合用糖皮質(zhì)激素,。

1.2 用于痛風(fēng)治療中的新的抗炎策略

1.2.1 卡那單抗（Canakinumab）

 一種單克隆抗體，是白介素家族中一員，是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵成分,，可中和IL-1β以抑制炎癥,。

Schlesinger N 等[4，5]對(duì)Canakinumab 的Ⅲ期臨床試驗(yàn),。

證實(shí)了其在急性痛風(fēng)中的療效以及在降低尿酸療法（Uric acid lowering therapy,，ULT） 期間的預(yù)防效果。

美國(guó)FDA 拒絕批準(zhǔn)Canakinumab 用于急性痛風(fēng)治療,，理由是擔(dān)心使用長(zhǎng)效免疫抑制劑治療表面上的短期病癥會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生各種不良反應(yīng),。

相反，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)Canakinumab 用于相同的適應(yīng)癥,。

1.2.2 阿那白滯素（Anakinra）

 一種重組IL-1β 受體拮抗劑,， 經(jīng)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和新生兒發(fā)病的多系統(tǒng)炎癥性疾病。

迄今為止,，缺乏評(píng)估阿那白滯素治療痛風(fēng)療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),，但有非對(duì)照試驗(yàn)支持其療效[6]。

實(shí)際上,， 與Canakinumab 相比,，Anakinra 是半衰期相對(duì)較短且成本較低的藥物，因而成為經(jīng)驗(yàn)豐富的痛風(fēng)專家首選的標(biāo)簽藥外（Off-label,，指非適應(yīng)癥用藥）的抗IL-1β 策略,。

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長(zhǎng)期未經(jīng)治療的高尿酸血癥可導(dǎo)致慢性關(guān)節(jié)炎,，伴有關(guān)節(jié)損傷、痛風(fēng)石和尿酸鹽腎病,。

長(zhǎng)期治療的目標(biāo)是降低SUA水平,，促進(jìn)尿酸鹽晶體溶解，減少?gòu)?fù)發(fā)性急性痛風(fēng)發(fā)作,，清除痛風(fēng)石,，預(yù)防關(guān)節(jié)損傷。

用于治療高尿酸血癥的藥物可根據(jù)其作用機(jī)理分為3類：減少尿酸生成的藥物［黃嘌呤氧化酶抑制劑（Xanthineoxidase inhibitor,，XOI）,、別嘌呤醇（Allopurinol） 和非布索坦（Febuxostat）］；增加尿酸排泄的藥物［丙磺舒（Probenecid）,、苯溴馬?。˙enzbromarone）和雷西那德（Lesinurad）］,；酶促降解過(guò)量循環(huán)尿酸的藥物（聚乙二醇重組尿酸酶）。

2.1 黃嘌呤氧化酶抑制劑

目前,，用于長(zhǎng)期治療高尿酸血癥的首選藥物是具有促進(jìn)尿酸排泄作用的XOI,， 它們通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制XO、降低SUA水平,，也能通過(guò)減少尿酸的生成而起作用，這主要發(fā)生在肝臟和腸道中,。

2.1.1 別嘌呤醇

一種嘌呤類似物,，是黃嘌呤氧化酶的非特異性競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，是最常用的降尿酸療法,。

別嘌呤醇的主要活性代謝產(chǎn)物是羥嘌呤醇（Oxypurinol,，結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2），在腎臟中排泄并部分再吸收,；它與別嘌呤醇具有相同的作用機(jī)制,，但是有著更長(zhǎng)的血漿半衰期[7]。

別嘌呤醇被認(rèn)為是有著良好總體耐受性的安全藥物,；盡管如此,，在極少數(shù)情況下，它也可能會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng),，有時(shí)甚至是致命的[8],。

此外，它有副作用,，如腹瀉,、胃痛、皮疹,、頭痛,、頭暈和嗜睡。

2.1.2 非布索坦

一種非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑,，可阻斷酶復(fù)合物的活性蝶呤鉬,， 與別嘌呤醇和羥嘌呤醇不同，它不能決定酶的轉(zhuǎn)換,，從而避免產(chǎn)生活性氧,。

非布索坦主要通過(guò)肝臟結(jié)合過(guò)程使之代謝和排泄。

Malik UZ 等[9]指出,，非布索坦具有抑制糖胺聚糖和內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合XO 的能力,，這說(shuō)明它有更好的療效。

其結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3,。

非布索坦具有很好的安全性和耐受性,， 并且由肝臟代謝，它也適用于中度腎功能不全患者。

最常見(jiàn)的副作用是肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高,，胃腸道紊亂和皮疹[10],。

在臨床實(shí)踐中，有一類替代藥物經(jīng)常用于不能耐受XOI的受試者,，稱為促尿酸排泄藥,，它們通過(guò)調(diào)節(jié)腎小管重吸收來(lái)增加尿酸排泄，同時(shí)存在腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn),。

2.2.1 丙磺舒

一種較老的促尿酸排泄藥,，通過(guò)抑制尿酸鹽在腎小管的重吸收而降低血中尿酸鹽的濃度，從而減少尿酸沉積,。

其結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4,。

2.2.2 苯溴馬隆

腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體（URAT1）抑制劑，是由巴黎Laboratories Labaz 開(kāi)發(fā)的一種苯并呋喃衍生物,。

該藥物的結(jié)構(gòu)為2-乙基-3-（4-羥基-3,，5-二溴苯甲酰基）-苯并呋喃,。

苯溴馬隆作用于腎近曲小管[11,，12]，具有顯著的促尿酸排泄作用[13],。

苯溴馬隆的半衰期通常很短,；然而，一種促尿酸排泄的代謝物,，6-羥基苯溴馬隆,，具有更長(zhǎng)的半衰期，并且是引起苯溴馬隆促尿酸排泄活性的主要物質(zhì),。

兩藥結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5,。

苯溴馬隆也是CYP2C9 的抑制劑，因此可能與依賴該酶清除的藥物發(fā)生相互作用,，例如華法林,。

與苯溴馬隆相關(guān)的副作用相對(duì)不常見(jiàn)，但可能很嚴(yán)重,，它有明顯的肝毒性[14],，現(xiàn)已退出美國(guó)市場(chǎng)。

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2.2.3 Lesinurad

一種選擇性尿酸重吸收抑制劑,， 用于與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合治療痛風(fēng)。

Lesinurad 通過(guò)抑制尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（OrganicAnion Transporter 4,，OAT4）來(lái)降低SUA,，它們涉及SUA 在腎近端小管處的重吸收[15]。

與較老的排尿酸藥丙磺舒相比,，Lesinurad 更有效,，即使在中度腎功能不全時(shí)仍然有效。

它可顯著促進(jìn)腎臟排泄尿酸,，但會(huì)導(dǎo)致結(jié)石形成,、一過(guò)性肌酐升高和其他腎臟損傷。

因此美國(guó)FDA 發(fā)出黑框警告：該藥單獨(dú)應(yīng)用或高于批準(zhǔn)劑量可能導(dǎo)致腎功能不全,。

其結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖6。

3.1 3,，4-二羥基-5-硝基苯甲醛（DHNB）

DHNB 是目前仍在研究的一種新的強(qiáng)效XOI（結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖7）,，其具有同別嘌呤醇類似的時(shí)間依賴性作用機(jī)制。

一些研究表明,，如果與別嘌呤醇共同給藥,，在低劑量下只具有較低的毒性，但能提高治療效果,。

此外,，DHNB 具有直接抗氧化能力，可減少自由基和活性氧的產(chǎn)生[16],。其合成路線見(jiàn)圖7,。

3.2 托匹司他（Topiroxostat）

Topiroxostat 是一種非嘌呤類似物選擇性XOI，最近在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示,，對(duì)于200mg 別嘌呤醇的非劣效性[18],。

所有治療組的療效均高于臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)的療效，使用Topiroxostat治療的患者,，有72.4％SUA 水平低于6 mg·dL^-1,，而別嘌呤醇組為73.3％。其合成路線見(jiàn)圖8,。

3.3 Verinurad

Verinurad（RDEA3170）是一種URAT1 抑制劑,，旨在成為第二代的Lesinurad。

在2016 年ACR 會(huì)議上提出的Ⅱa 期試驗(yàn)（NCT02246673）中,，服用40 mg 非布索坦與5 mg 或10 mgVerinurad 組合的日本患者的SUA 水平,， 從基線降低60％~70％，而單獨(dú)使用非布索坦40 mg 則降低40％[20],。

在最近發(fā)表的Ⅱ期試驗(yàn)中也顯示,，與別嘌呤醇的組合有療效[21],。

3.4 URC-102

URC-102 是一種選擇性URAT1 抑制劑，在線粒體毒性較低（認(rèn)為這與肝毒性有關(guān)）的猴子中表現(xiàn)出比苯溴馬隆更強(qiáng)的促尿酸排泄作用[22],。

URC-102 對(duì)于OAT1 和OAT3 也可能有抑制作用,。

在2017 年ACR 會(huì)議上，提出的兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02290210 和NCT02557126）的結(jié)果表明,，在短期臨床觀察中URC-102 高效降低SUA 水平的同時(shí),，還具有良好的安全性[23]。

3.5 聚乙二醇重組尿酸酶

聚乙二醇重組尿酸酶是一種重組的聚乙二醇化尿酸酶,，可降解尿酸,，能夠?qū)⒀迥蛩岽x為尿囊素，尿囊素是一種惰性的,，易于排泄的代謝物[24],。

聚乙二醇重組尿酸酶用于治療患有常規(guī)ULT 降尿酸、治療難治的痛風(fēng)石或慢性高尿酸血癥,。

研究證實(shí),，聚乙二醇重組尿酸酶具有快速并顯著降低SUA 以及促進(jìn)痛風(fēng)石明顯消退的能力[25]。

在一些常規(guī)治療難以治愈的患者中,，可以短時(shí)間使用刺激尿酸代謝的聚乙二醇化尿酸酶（Pegloticase 和Pegadricase）[9],，但同時(shí)會(huì)導(dǎo)致H2O2分子（UA+O2→尿囊素+H2O2）的形成，這在日常臨床實(shí)踐中也需要考慮的問(wèn)題[26],。

聚乙二醇重組尿酸酶最令人擔(dān)憂的副作用是與輸注相關(guān)的不良事件,，這可能與抗藥物抗體的產(chǎn)生有關(guān)[27，28],。

為了解決尿酸酶急性免疫調(diào)節(jié)以及輸注的相關(guān)效應(yīng)問(wèn)題,，正在開(kāi)發(fā)一種新藥。聚乙二醇化重組假絲酵母尿酸酶（Pegsiticase）,，當(dāng)其輸注或皮下注射給藥時(shí),，具有低免疫原性。

在犬模型中測(cè)試已經(jīng)成功[29],。

已完成兩個(gè)Ⅰ期臨床研究（NCT02464605 和NCT02648269）,，并且Ⅱ期臨床研究目前正在測(cè)試Pegsiticase與雷帕霉素（Rapamycin）組合，以進(jìn)一步降低痛風(fēng)患者的免疫原性（NCT02959918）,。

這項(xiàng)Ⅱ期研究的初步結(jié)果在2017年ACR 會(huì)議上提出,， 在療效和安全性方面都是前景可期[30]。早在2010 年, 沈陽(yáng)三生制藥公司花費(fèi)625 萬(wàn)美元從EnzymeRx公司獲得此藥物全球經(jīng)營(yíng)權(quán),。

3.6 Ulodesine

3.7 Arhalofenate

開(kāi)始使用ULT 的患者通常會(huì)同時(shí)進(jìn)行抗炎預(yù)防,， 以減小SUA 降低過(guò)程中本身引起的痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn),。

Arhalofenate是一種雙重作用的抗炎和降尿酸藥物，是一種過(guò)氧化物酶體增殖物,、激活受體γ（PPAR-γ）的部分激動(dòng)劑,，也是一種有效的口服IL-1β 抑制劑，同時(shí)抑制URAT1,、OAT4 和OAT10轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)尿酸的腎臟重吸收[32],， 具有促尿酸排泄作用。Arhalofenate 的尿酸排泄量不會(huì)隨腎功能的下降而減少[32],。

與300 mg 劑量的別嘌呤醇相比,，800 mg 劑量的Arhalofenate 顯著地減少了痛風(fēng)的急性發(fā)作。

在開(kāi)展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,，研究了Arhalofenate 與非布索坦的組合， 顯示出了兩種藥物的累加效應(yīng)[32],。

本文第二節(jié)表述了現(xiàn)有的慢性痛風(fēng)治療藥物XOIs 和URAT1 抑制劑,，雖然都有一定治療痛風(fēng)的藥效，但是均存在各種難以接受的毒副作用（如皮疹,、腎結(jié)石,、肝毒性等），因此研究者們希望,，以這些藥物為母體,，研究出藥效更強(qiáng)而毒副作用小，安全性高新化合物（4 種新化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖9）,。

Cai W 等[33]為了在強(qiáng)效尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）抑制劑的設(shè)計(jì)中系統(tǒng)地探索和更好地理解二芳基甲烷主鏈的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系,，即構(gòu)效關(guān)系（SAR）研究，設(shè)計(jì)并合成了33 種化合物并測(cè)定了它們的體外URAT1 抑制活性（IC50）,。

經(jīng)過(guò)3 輪系統(tǒng)SAR 探索,，發(fā)現(xiàn)了一種高效的新型URAT1 抑制劑a（圖9-a）， 其效力分別比母體Lesinurad 和苯溴馬隆強(qiáng)200 倍和8倍（a 對(duì)人類URAT1 的IC50=0.035 μM,，而Lesinurad 和苯溴馬隆分別為7.18 μM 和0.28 μM）,。

此研究表明，二芳基甲烷骨架用于設(shè)計(jì)有效的URAT1 抑制劑是一種非常有前途的分子骨架[33],。

Tang HJ 等[34]設(shè)計(jì)并合成了一系列2-芳基苯并[b]呋喃衍生物,。

采用體外酶法和細(xì)胞模型研究了這些化合物的抗黃嘌呤氧化酶活性和抗氧化活性,。

設(shè)計(jì)的結(jié)果表明，大多數(shù)化合物表現(xiàn)出強(qiáng)大的黃嘌呤氧化酶抑制作用和抗氧化活性,，化合物b （圖9-b） 成為最有效的黃嘌呤氧化酶抑制劑（IC50=4.45 μM）,。

化合物b 在氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠模型中具有明顯的降尿酸作用。

Sun ZG 等[35]合成了一系列芳基-2H-吡唑衍生物,，并在體外評(píng)價(jià)了對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制活性,，成為有效的黃嘌呤氧化酶抑制劑。

其中,，與別嘌呤醇（IC50=9.5 μM）相比,，化合物c （圖9-c） 表現(xiàn)為最有效的黃嘌呤氧化酶抑制劑（IC50=9.8μM）。

對(duì)接研究顯示,，化合物c 可能與黃嘌呤氧化酶的活性位點(diǎn)有很強(qiáng)的相互作用,。

因此，化合物c 是用于研發(fā)治療痛風(fēng)藥物的新候選化合物,。

Chen S 等[36]合成一系列1-羥基/甲氧基-4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸衍生物,，并評(píng)價(jià)它們對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制活性。

1-  羥基取代的衍生物Ⅳ顯示出優(yōu)異的抑制活性,，IC50值為0.006 mM,。氧化酶抑制活性與非布索坦相當(dāng)（IC50=0.01 mM）。

Lineweavere-Burk 圖分析顯示化合物d（圖9-d）為黃嘌呤氧化酶的混合型抑制劑,。

d 分子能對(duì)接到黃嘌呤脫氫酶的活性位點(diǎn),，這使得它抑制黃嘌呤氧化酶的機(jī)理合理化。

一些從事痛風(fēng)藥物先導(dǎo)化合物研發(fā)的公司或機(jī)構(gòu)申請(qǐng)了一些專利（見(jiàn)表1）,，這些專利中所涉及的化合物有明確的作用靶點(diǎn),，并且效果顯著。

痛風(fēng)新藥有助于治愈更多患者,， 解除了他們的病癥痛苦,。

更重要的是，優(yōu)化了到目前為止憑以往經(jīng)驗(yàn)規(guī)定的傳統(tǒng)藥的使用方式,。

但是,，無(wú)論是已經(jīng)上市的老藥，還是目前正在臨床研究階段的新藥,， 都還伴隨著無(wú)法避免的毒副作用,，如丙磺舒存在腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，苯溴馬隆有明顯的肝毒性,，聚乙二醇重組尿酸酶存在與輸注相關(guān)的不良事件,。

但是現(xiàn)在的痛風(fēng)研究正處于黃金時(shí)期，新的研究成果層出不窮,，目前臨床用藥的各種問(wèn)題有望得到改善,。

詳見(jiàn) 藥學(xué)與臨床研究2019 Jun;27(3)