隨著奧希替尼獲批一線治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌,，EGFR肺癌的治療進(jìn)入三代TKI時(shí)代，生存期創(chuàng)歷史新高,，一線奧希用藥OS預(yù)估5年,。而最近，隨著國(guó)內(nèi)外腫瘤大會(huì)的召開(kāi),，國(guó)產(chǎn)三代藥逐漸展露頭角,，國(guó)產(chǎn)的艾維替尼、奧美替尼都拿出不錯(cuò)的數(shù)據(jù),。那國(guó)產(chǎn)PK進(jìn)口,，三種TKI誰(shuí)更優(yōu)秀！今天我們橫比一下,。

奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）是第三代口服、不可逆EGFR靶向藥物,，作為阿斯利康公司的明星藥物,，早在2017年3月就在國(guó)內(nèi)獲批成為二線治療藥物，當(dāng)時(shí)的注冊(cè)審批周期僅有7個(gè)月,，創(chuàng)造了進(jìn)口藥上市速度的記錄,，也是目前唯一納入中國(guó)醫(yī)保的三代EGFR-TKI藥物。8月31日作為一線療法在中國(guó)獲批,，從遞交申請(qǐng)到正式獲批歷時(shí)僅10個(gè)月,，進(jìn)入臨床后，挽救一大批耐藥肺癌患者,。近日,，奧希替尼再次憑借一線絕對(duì)優(yōu)勢(shì)在國(guó)內(nèi)獲批EGFR陽(yáng)性肺癌患者初治治療。打破了NSCLC靶向的序貫格局,。開(kāi)啟三代TKI時(shí)代,。

艾維替尼（Avitinib，AC0010）是杭州艾森醫(yī)藥研究有限公司自主研發(fā)的第三代EGFR靶向藥物,，靶向EGFR敏感突變（19del,、21L858R）和T790M突變，于2014年9月獲國(guó)家CFDA和美國(guó)FDA臨床批件,。2015年,，艾維替尼分別在中國(guó)和美國(guó)啟動(dòng)I期臨床研究，成為第一個(gè)進(jìn)入中國(guó)臨床研究并同步開(kāi)展美國(guó)臨床研究的自主創(chuàng)新藥物,。目前在二期臨床試驗(yàn)中,。

奧美替尼是豪森藥業(yè)研發(fā)的、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型第三代EGFR-TKI,，能夠不可逆地,、高選擇性抑制EGFR敏感突變和EGFR T790M耐藥突變。通過(guò)藥物結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新設(shè)計(jì),，避免了非選擇性代謝物的產(chǎn)生,，同時(shí)更易突破血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者仍然有效,。

艾維替尼,、奧美替尼等國(guó)產(chǎn)EFGR-TKI報(bào)道的臨床數(shù)據(jù)，均是針對(duì)一代TKI耐藥后T790M陽(yáng)性的患者,，且公布的是早期試驗(yàn)結(jié)果,，OS、PFS等還未公布,。奧希替尼作為三代TKI,，一線、二線都有陽(yáng)性結(jié)果，且生存期都有延長(zhǎng),。三藥的療效如下所示,。

FLAURA試驗(yàn)招募556位肺癌患者,，都有EGFR敏感突變，隨機(jī)分成兩組：一組直接使用AZD9291,，每天80mg,；另外一組是對(duì)照組，使用易瑞沙（250mg）或者特羅凱（150mg）,。

無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：使用9291的患者的PFS高達(dá)18.9個(gè)月,，而對(duì)照組的PFS只有10.2個(gè)月，9291幾乎翻倍,。其中,，對(duì)于有腦轉(zhuǎn)移的患者來(lái)說(shuō)，9291組的PFS高達(dá)15.2個(gè)月,，而對(duì)照組只有9.6個(gè)月,，9291展現(xiàn)出了強(qiáng)大的入腦能力。總生存期（OS）：8月9日阿斯利康公布FLAURA試驗(yàn)正式達(dá)到OS陽(yáng)性結(jié)果,。

有效率方面（ORR）：使用9291的患者的有效率為80%,，疾病控制率97%，意味著273位可評(píng)估的患者,，只有3位腫瘤進(jìn)展,；對(duì)照組的有效率76%，疾病控制率92%,?？偟膩?lái)看，這兩組在有效率方面差不多,，AZD9291略有優(yōu)勢(shì),。

基于這項(xiàng)研究，中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)奧希替尼一線治療EGFR+非小細(xì)胞肺癌患者,。

在III期AURA3試驗(yàn)中,，納入了419例一代EGFR-TKI耐藥繼發(fā)T790M突變的非小細(xì)胞肺癌患者，用奧希替尼二線治療,。當(dāng)中有116例患者存在基線腦轉(zhuǎn)移,。結(jié)果顯示，在46例具有可測(cè)量病灶的肺癌患者中,，使用奧希替尼的顱內(nèi)客觀有效率（ORR）明顯優(yōu)于化療,，分別為 70% vs 31% ,，較化療提高了1倍多！無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面,，兩組分別為11.0：4.2個(gè)月,。在所有腦轉(zhuǎn)移的人群中，奧希替尼組的中位PFS比化療（培美曲賽+鉑類）組延長(zhǎng)了4.3個(gè)月（8.5m vs 4.2m）,。

另外，在116例腦轉(zhuǎn)移患者中,，接受奧希替尼治療組的CNS進(jìn)展發(fā)生率為15%,，低于化療組的24%，且CNS新發(fā)病灶數(shù)更少（11% vs 22%）,?？梢?jiàn)奧希替尼在穩(wěn)定腦病灶、預(yù)防其發(fā)生進(jìn)展方面作用能力顯著,。而且,，奧希替尼組≥3級(jí)不良反應(yīng)也比化療組少，安全性更佳,。

2016年12月,，艾森醫(yī)藥在WCLC2016上介紹了艾維替尼的I/II期劑量遞增和臨床擴(kuò)展性試驗(yàn)的療效和安全性數(shù)據(jù),，試驗(yàn)的目的是確定艾維替尼對(duì)在使用第一代EGFR-TKI治療耐藥后發(fā)生T790M陽(yáng)性突變的非小細(xì)胞肺癌患者的安全性、抗腫瘤活性和推薦II期劑量,。

研究結(jié)果顯示,，除50mg BID劑量組外，其它所有劑量組均獲得了顯著的療效,，共有158例患者可進(jìn)行評(píng)估,，ORR為42％。在200mg BID和300mg BID劑量范圍內(nèi),，ORR和DCR分別為50％和90％,。300mg BID劑量組共納入了48例患者，ORR和DCR分別為52％和94％,。300mg BID為II期試驗(yàn)推薦劑量,，空腹或隨餐口服。

安全性良好,。最常見(jiàn)副作用為：腹瀉,、皮疹、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高,，絕大多數(shù)不良事件均為1級(jí)或2級(jí),。3/4級(jí)副作用小于3%,，沒(méi)有導(dǎo)致患者死亡的不良事件出現(xiàn)。

入組患者中有16名腦轉(zhuǎn)移患者,，9名腫瘤病灶30%以上顯著縮小,，客觀緩解率（ORR）達(dá)到56.3%，5名患者表現(xiàn)為病情穩(wěn)定,，占比為31.3%,，總體疾病控制率（DCR）為87.5%。中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和中位總生存時(shí)間分別是247天和536天,。7名腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為142天,，5名腦轉(zhuǎn)移患者的血液和腦脊液分析表明艾維替尼的血腦屏障滲透率為0.046%到0.146%。結(jié)果表明艾維替尼具有較好的抑制T790M的效果,，不管是顱外還是顱內(nèi)病灶,，但藥物的血腦屏障滲透能力較弱。

2019ASCO大會(huì)公布了艾維替尼治療非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究結(jié)果,。在艾維替尼推薦劑量（300mg BID）治療的200多例受試者中,，90%靶病灶明確縮小，ORR為52.2%,，DCR為88.0%,，中位DOR為7.6個(gè)月。安全性數(shù)據(jù)顯示,，艾維替尼治療受試者報(bào)告的不良事件主要為1級(jí)或2級(jí),，最常見(jiàn)的3/4級(jí)藥物相關(guān)不良事件是ALT增加（7.0％），AST增加（4.8％）,，腹瀉（4.4％）,。

2019WCLC大會(huì)公布了國(guó)產(chǎn)第三代EGFR TKI奧美替尼（HS-10296）二線治療EGFR T790M突變陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期研究結(jié)果。試驗(yàn)納入來(lái)自中國(guó)大陸36個(gè)地區(qū)（189名患者）和中國(guó)臺(tái)灣（55名患者）的244例患者,?？傮w患者的中位治療時(shí)間為9.5個(gè)月。中位隨訪時(shí)間為4.7個(gè)月,，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的結(jié)果顯示,，ORR為68.4%，DCR為93.4%,。

ORR 亞組分析顯示,，奧美替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中也顯示出良好的治療效果。基線有腦轉(zhuǎn)移的患者,，其ORR為61.5%,， 基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為72.6%,。影像學(xué)也證實(shí)了奧美替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的療效，在治療后6周及12周,，可以觀察到腦轉(zhuǎn)移病灶的顯著縮小甚至消失,。

安全性方面，3級(jí)及以上治療相關(guān)AE發(fā)生率為20.9%,，藥物相關(guān)嚴(yán)重AE發(fā)生率為10.2%,。2%的患者因AE而進(jìn)行藥物減量，藥物相關(guān)死亡AE有4例,。

以此次奧美替尼亮相的數(shù)據(jù)與奧希替尼AURA17的Ⅱ期臨床結(jié)果比較,，在客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）方面，奧美替尼的結(jié)果能與奧希替尼比肩,，不過(guò)腦轉(zhuǎn)移的控制能力遜于奧希替尼，3級(jí)以上不良反應(yīng)的發(fā)生率也高于奧希替尼,，但期待國(guó)產(chǎn)三代EGFR-TKI更佳出色的表現(xiàn),。

（1）國(guó)產(chǎn)研究結(jié)果尚初級(jí)：國(guó)產(chǎn)三代EGFR-TKI報(bào)道的均是近期療效結(jié)果,，局限在ORR和DCR上,，這稍顯不夠。因?yàn)榇蠹叶贾繣GFR的靶向藥的有效率基本都不低,，不過(guò)近期療效的證實(shí)已經(jīng)讓人欣慰,。但最終還是要看遠(yuǎn)期療效PFS和OS上能否提升，期待國(guó)產(chǎn)三代OS,、PFS的報(bào)道,。

（2）布局有待加快：奧希替尼的一線獲批打破了傳統(tǒng)的1、2,、3序貫局面,，進(jìn)入三代一線直通年代，雖然目前臨床仍各類使用方法均有,，但是未來(lái)預(yù)期仍是OS為導(dǎo)向的三代一統(tǒng)的時(shí)代,。因此，國(guó)產(chǎn)的三代藥物應(yīng)加快在一線的研究推進(jìn)進(jìn)度,，爭(zhēng)取在布局上跟上腳步,。

（3）整體有效率上，三種三代TKI藥物的二線有效率均比較優(yōu)秀,。艾維替尼稍微弱一點(diǎn),。

（3）三種三代EGFR TKI的顱內(nèi)控制力都很優(yōu)異，其中奧希替尼的顱內(nèi)控制力最優(yōu),。這一點(diǎn)對(duì)于容易腦轉(zhuǎn)的EGFR突變的肺腺癌患者來(lái)說(shuō)還是非常有價(jià)值的指標(biāo),，期待產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的調(diào)整后的療效升級(jí),。

（4）毒副反應(yīng)上，奧美替尼稍高的3級(jí)以上不良反應(yīng)有點(diǎn)煞風(fēng)景,，期待后期數(shù)據(jù)或劑量上的改善,。

好藥相競(jìng)，受益患者大眾,，期待更多的新藥新數(shù)據(jù),！