靶向治療藥物的出現(xiàn),顯著延長(zhǎng)了晚期敏感型突變非小細(xì)胞肺癌患者的生存期,,然而靶向藥的繼發(fā)耐藥是絕大多數(shù)患者必然面對(duì)的問(wèn)題,。 當(dāng)靶向藥耐藥,又無(wú)法找到有效的新一代靶向藥時(shí),,因?yàn)橛序?qū)動(dòng)基因存在的(EGFR,、ALK等)患者PD-1/PD-L1抗體單藥治療有效率低,患者通常只能接受化療,。 那么EGFR突變患者真的與免疫治療無(wú)緣嗎,?今年9月9日世界肺癌大會(huì)將報(bào)道國(guó)產(chǎn)PD-1單抗特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑治療EGFR靶向藥耐藥患者,客觀緩解高達(dá)54.8%,,中位無(wú)進(jìn)展生存期7.6個(gè)月,。 EGFR突變患者單藥二線免疫治療效果差 二線治療是指一線(初始)治療失敗后的后續(xù)全身性治療方案,如此類推還有三線治療,。 目前已經(jīng)批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌二線治療的兩種PD-1單抗:帕博利珠單抗(K藥)和納武利尤單抗(O藥)在適應(yīng)癥上都沒(méi)有排除EGFR突變和ALK重排患者,。 那么單藥二線免疫治療的療效如何呢? 2018年的ASCO年會(huì)報(bào)道了一個(gè)美國(guó)FDA做的薈萃分析,,結(jié)果顯示EGFR突變患者二線及后線單藥免疫治療療效不及單藥多西他賽,。
(圖一) 圖一 不同亞組患者單藥二線免疫治療(ICI)和多西他賽客觀緩解率比較。 由上圖可見(jiàn)EGFRm即突變型患者接受免疫治療的客觀緩解率要低于多西他賽,。 上圖可見(jiàn)EGFR突變型患者接受二線單藥免疫治療的中位PFS和中位OS均比多西他賽短,。而EGFR突變型患者接受二線單藥免疫治療的中位PFS和中位OS也比EGFR野生型患者要短。 既然單藥免疫治療不行,,那聯(lián)合化療行不行呢,? 特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑,破解耐藥難題 特瑞普利單抗是我國(guó)首款自主研發(fā)的PD-1單抗,,由上海君實(shí)生物研發(fā)生產(chǎn),,商品名拓益,目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為惡性黑色素瘤二線治療,。 今年世界肺癌大會(huì)將報(bào)道一項(xiàng)特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑治療EGFR靶向治療耐藥患者的II期臨床研究,,研究納入EGFR靶向治療耐藥但沒(méi)有T790M突變或奧希替尼耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者,。 研究入組了40例患者,只有1例患者是奧希替尼耐藥后依然攜帶T790M突變,。 入組患者接受240mg或360mg特瑞普利單抗,每3周一次靜脈滴注,,同時(shí)聯(lián)合培美曲塞和卡鉑化療最多6周期,,隨后以特瑞普利單抗+培美曲塞維持治療直至疾病進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)。 研究結(jié)果顯示,,在可評(píng)估療效的31例患者中17例部分緩解,,12例疾病穩(wěn)定,客觀緩解率達(dá)54.8%,,疾病控制率93.5%,。中位無(wú)進(jìn)展生存期7.6個(gè)月,中位持續(xù)緩解時(shí)間數(shù)據(jù)尚未成熟,。 安全性方面,,86.5%的患者治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng),51.4%的患者出現(xiàn)3級(jí)及以上的嚴(yán)重不良反應(yīng),,包括1例患者死亡,。 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少,中性粒細(xì)胞減少,,血小板減少,,貧血,惡心和食欲不振,。10.8%的患者因不良反應(yīng)而終止治療,。 聯(lián)合用藥潛力大,安全性需關(guān)注 特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑治療EGFR靶向治療耐藥患者的客觀緩解率和中位無(wú)進(jìn)展生存期均優(yōu)于EGFR突變患者二線單藥免疫治療的歷史數(shù)據(jù),,但中位無(wú)進(jìn)展生存期相比培美曲塞+鉑類化療歷史數(shù)據(jù)優(yōu)勢(shì)不大,。 當(dāng)然免疫治療的魅力就在于持續(xù)緩解時(shí)間超長(zhǎng),特瑞普利單抗聯(lián)合化療的客觀緩解率明顯高于培美曲塞+鉑類化療的歷史數(shù)據(jù),,這能否轉(zhuǎn)化為總生存期優(yōu)勢(shì),,仍待進(jìn)一步的研究。 目前已經(jīng)開(kāi)展特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑治療EGFR靶向治療耐藥且無(wú)T790M突變患者的III期臨床研究,,登記號(hào)NCT03513666,。 安全性方面特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑的3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)51.4%,對(duì)比KENOTE-189研究中K藥+鉑類一線治療,,3-5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率也高達(dá)67.2%,。 而且特瑞普利單抗聯(lián)合化療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)也主要是化療引起的骨髓抑制,因此安全性可以接受,。不過(guò)考慮到二線或三線治療,,患者的身體條件可能不及一線,,特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑的不良反應(yīng)依然需要密切關(guān)注。 今年世界肺癌大會(huì)將有不少國(guó)產(chǎn)免疫治療藥物治療肺癌的研究報(bào)道,,值得關(guān)注,! 參考資料: 1、Abena Agyeman et al. Meta-analysis exploring the effect of oncogenic driver mutations on outcome of metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) patients (pts) treated with immune checkpoint inhibitors (ICI) or docetaxel (doc). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9029) http://abstracts./214/AbstView_214_216575.html 2,、J. Zhang et al. MA11.06 A PII STUDY OF TORIPALIMAB, A PD-1 MAB, IN COMBINATION WITH CHEMOTHERAPY IN EGFR+ ADVANCED NSCLC PATIENTS FAILED TO PRIOR EGFR TKI THERAPIES. WCLC 2019 Abstract Book. https://wclc2019./wp-content/uploads/2019/08/WCLC2019-Abstract-Book_web-friendly.pdf 3,、Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) Plus Pemetrexed (ALIMTA?) and Platinum Chemotherapy Reduced the Risk of Death by Half Compared with Chemotherapy Alone as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC in Phase 3 KEYNOTE-189 Study. 《最全總結(jié) | 國(guó)產(chǎn)PD-1百花齊放,中國(guó)腫瘤治療或?qū)⑦M(jìn)入“免疫治療”時(shí)代》 |
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