隨著分子靶向治療橫空出世,，對應(yīng)各種不同基因突變的肺癌治療模式也在不斷發(fā)展。截至目前,，已出現(xiàn)EGFR,、ALK、RET,、BRAF,、ROS1、NTRK,、MET和KRAS抑制劑等多種靶向治療藥物,，其中的很多藥物已經(jīng)成為存在驅(qū)動基因陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

EGFR基因突變是非小細(xì)胞肺癌的常見突變之一。針對EGFR突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者,，使用EGFR-TKIs,，已經(jīng)成為許多指南推薦的一線治療方案，但許多患者通常在用藥約1年左右便發(fā)生耐藥^[1],。當(dāng)患者因耐藥而出現(xiàn)疾病進(jìn)展時,，其原先的靶向藥不僅無法繼續(xù)發(fā)揮其療效，原發(fā)腫瘤的進(jìn)展,，尤其是腦部的進(jìn)展將對患者的預(yù)后造成重大影響,。

目前對于發(fā)生了獲得性耐藥的肺癌患者，其主要的治療方式為針對耐藥突變進(jìn)行新的靶點抑制,，如對第一,、第二代EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥而發(fā)生了T790M突變的患者，可以使用第三代EGFR-TKI進(jìn)行治療,，通過這種治療方式可延緩病情進(jìn)展,。也有患者在耐藥后沒有發(fā)現(xiàn)新的耐藥靶點，或無靶向藥可用,，此時的治療方案可能不得不回歸傳統(tǒng)化療,。

為此，不少覓友甚至產(chǎn)生了“耐藥”焦慮,。為什么靶向治療普遍會發(fā)生耐藥,？有沒有方法可以延緩耐藥的發(fā)生,？想要獲得這些問題的答案，就要先了解耐藥發(fā)生的機(jī)制,。

目前認(rèn)為,，導(dǎo)致EGFR-TKIs耐藥的機(jī)制可分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥,。

原發(fā)性耐藥：指的是患者本身雖然存在（EGFR）靶點突變，但由于天然還存在其他（KRAS）基因突變,，這導(dǎo)致EGFR-TKI的治療效果不好,，較快產(chǎn)生耐藥。

繼發(fā)性耐藥：在靶向藥治療過程中,，由于該靶點信號通路持續(xù)受到藥物抑制,，腫瘤為了逃避藥物作用產(chǎn)生其他基因突變，其他突變將抑制靶向藥對靶點的治療作用,，從而導(dǎo)致耐藥,。包括：EGFR二次點突變、旁路通路激活,、組織學(xué)轉(zhuǎn)化,、腫瘤細(xì)胞糖酵解表型減少、細(xì)胞周期相關(guān)基因突變等情況,。

圖片來源：參考文獻(xiàn)[2]

靶向治療期間發(fā)生繼發(fā)性耐藥是導(dǎo)致疾病進(jìn)展的主要原因,，耐藥后如何治療是目前需要刻不容緩地去攻克的難關(guān)。

與此同時,，如何延緩耐藥也是一個值得探索的問題,。如舊藥聯(lián)合靶向藥物使用、或靶向治療聯(lián)合其他治療手段,，如EGFR-TKIs聯(lián)合化療,、手術(shù)、免疫治療等等,。